197867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin és indán származékok előállítására
197567 4 sen tozil-oxi-aniont képviselhet. A Q arilcsoport előnyösen fenil- vagy helyettesített feni 1 - csoport (pl. p-tolil-csoport) lehet. A Horner-reakcióná! — azaz A helyén -CH(R3)-P(0) (OAlkil)2 általános képletű csoportot vagy B helyén -CH(R2)-P(0) (OAIkil)2 általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek alkalmazása esetén — a komponenseket szerves bázis segítségével és előnyösen inert szerves oldószer jelenlétében (pl. nátrium-hidrid segítségével benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetii-szulfoxídban, tetrahidrofuránban dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban; vagy nátrium-alkoholát segítségével valamely alkanolban, előnyösen nátrium-metilát segítségével metanolban) 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten kondenzálhatjuk. Az „OAlkil” alkoxicsoport előnyösen I—6 szénatomos kis szénatomszámú alkoxicsoport (pl. metoxi- vagy etoxicsoport) lehet. Az A helyén -CH(R3l)MgHal általános képletű csoportot, illetve B helyén -CH(R21 )MgHal általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek reagáltatását önmagukban ismert módon, a Grignard-reakciók szokásos körülményei között hajthatjuk végre. így pl. valamely éterben (Pl. dieti 1-éterben vagy tetrahidrofuránban) szobahőmérsékleten dolgozhatunk és az ezután következő vízlehasítást savas szerekkel (pl. szerves savakkal, mint pl. p-toluol-szulíonsavval) hajthatjuk végre. A fenil-gyűrűn amínocsoporttal helyettesített — azaz R1 helyén aminocsoportot tartalmazó — (I) általános képletű vegyieteket előnyösen a megfelelő nitro-vegyületeken keresztül állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületekben levő nitrocsoportot önmagukban ismert módszerekkel — pl. naszcensz hidrogénnel — alakíthatjuk aminocsoporttá. Az (I) általános képletű vegyületekben lévő aminocsoportot önmagában ismert módon mono- vagy di-alkilezhetjük pl. megfelelő alkilezőszerekkel (pl. alkil-halogeniddekkel vagy -szulfátokkal) történő kezeléssel vagy aldehidekkel (pl. formaldehiddel vagy acetaldehiddel) és nátrium-ciano-bór-hidriddel végrehajtott reduktív alkilezéssel. A Z csoportban levő karbonilcsoport redukcióját ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. így pl. a karbonilcsoportot redukálószerekkel (pl. nátrium-bór-hidriddel) történő kezeléssel redukálhatjuk hidroxilcsoporttá. Az (I) általános képletű vegyületek — mint már említettük — transz- vagy cisz-formában lehetnek jelen. Az előállítás során általában a transz-forma keletkezik. Az adott esetben képződő cisz-komponenseket kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel elválaszthatjuk. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok — amennyiben nem ismertek vagy előállításukat a továbbiakban nem ismertetjük — ismert és a későbbiekben ismertetett 3 módszerekkel analóg eljárásokkal állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyószatilag hatásosak és különösen anti-seborrheás, anti-keratinizáló-, anti-neoplasztikus és anti-allergiás/gyulladásgátló hatást mutatnak. A fenti hatásokat az alábbiakban ismertetésre kerülő tesztekkel igazoljuk: A) Az anti-keratinizálódó hatást'az alábbi módszerrel rhinoegérmodellen határozzuk meg. A rhinoegér bőrére az jellemző, hogy szőrtüszőkkel egyaránt érintkező, keratinnal töltött felhám utriculusok és szubkután ciszták vannak jelen. Retinoidok adagolása a felhám túlburjánzásához és az utriculi epitéliás kitüremléséhez vezet. A felhám megvasíagodása és az utriculusok nagyságának csökkenése a felhám réteg megváltozott szerkezetének normalizálódását eredményezi. A rhinoegér bőrére naponta helyileg 0,1 ml/cm2 mennyiségben a teszt-vegyület 3% -os acetonos oldatát három héten át juttatva, illetve a hatóanyag arachisolajjal képezett oldatát 3 héten át orálisan beadagolva a felhám szignifikáns burjánzása és a keratinnal töltött utriculusok markáns kísebbedése figyelhető meg. B) Kémiailag indukált emlőtumorok megelőzésére gyakorolt hálást az alábbi módszerrel határozzuk meg. Nőstény Sprague-Dawley patkányokat ellenőrzött és szabályozott hőmérsékleti és megvilágítási körülmények között tartunk. Az állatok szabadon kapnak ivóvizet és táplálékot. Minden patkánynak 50 napos korban 15 mg dimetil-benz ja) antracén arachisolajjal képezett oldatát adjuk be gyomorszonda segítségével. A teszt-vegyülettel történő kezelést egy nappal a karcinogén anyag beadása után kezdjük meg. A kísérleti állatok testsúlyát feljegyezzük és a tumorokat hetente palpáljuk és tolómércével megmér-D jük. A térfogatot a —>- d2 képlet alapján szá- 2 mítjuk ki, ahol „D" a tumorellipszoid nagyobb és „d” a kisebb átmérőjét jelenti. A kísérletet 11 hét után befejezzük és kiértékeljük. A kísérletben 30 állatból álló kontrollcsoportot (normál táplálékon tartott kontrollcsoportot) és a két alábbi kezelt csoportot alkalmazzuk: 1) 33 patkány; ezek táplálékába naponta 30 mg/kg teszt-vegyületet keverünk be. 2) 36 patkány; ezek naponta 90 mg/kg teszt-vegyületet tartalmazó tápot kapnak. C) A tumorokra kifejtett hatást patkányokon transzplantálható kondroszakómán az alábbi teszt segítségével határoztuk meg. A donor-állat szolid tumorját finoman aprítjuk és íoszfát-puffer/nátrium-klorid-oldat elegyben szuszpendáljuk. 0,5 ml 30%-os tumorpépet Albinopatkányokba szubkutáns úton implantálunk. A transzpiantált patkányokat 8—8 állatból álló csoportokba osztjuk. A teszt-vegyületet arachisolajban szuszpendáljuk és nyelő-3 5 W 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
