197845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 3-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-oxo-3H-ftalazin-1-il ecetsavat tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként 3- (4-bróm-2-fluor-benzil) -4-oxo-3H-ftalazin-1-il-ecetsavat vagy annak alkálifémsóját tartalmazó, hipourikémiás hatású gyógyszerkészítmény előállítására. A vérsavóban a hugysav koncentrációja csaknem megfelel az oldhatósági határértéknek, amely felett kristályos lerakódások képződhetnek a test különböző szöveteiben, és ennek következtében kialakul a köszvénynek vagy köszvényes arthritisnek nevezett kóros állapot. Ilyen körülmények között hugysavat tartalmazó lerakódások előfordulhatnak a porcokban, a csontokban, inszalagtokokban, inakban, a csontkinövéseket borító kötőszövetekben csakúgy, mint a bőr alatti szövetekben és a vesében. A hugysavszint emelkedését a vérben — vagyis a hipourikémiát — okozhatja az étrendből származó hugysav, illetve purinszármazékok abszorpciója (purinszármazékokból, így nukleinsavakból az anyagcsere során elsősorban hugysav keletkezik az emberi szervezetekben), továbbá számos kóros állapot, így például tüdőgyulladás, a nagy purinnukleotid-forgalommal járó vérbetegségek (például a mieloid leukémia, a mieloid diszplázia és a vészes vérszegénység), az övsömör, a diabetes mellitus és a vesebaj. A hipourikémia a sejtmérgezéssel járó kemoterápiás kezelést vagy a daganatok besugárzásos kezelését követően is felléphet, és kialakulhat pirazin-amid vagy különböző, a veseműködést befolyásoló hipotenzív hatóanyagok adagolását követően vagy genetikai hiba miatt fellépő túlzott mértékű bioszintézis eredményeként. Számos olyan hatóanyag ismeretes a gyógyászatban, amely csökkenti a vér hugysav-koncentrációját, vagyis amelynek hipourikémiás hatása van. Ilyen hatóanyagok például a következők: probenecid, szulfipirazon, allopurinol. Ezeknek az anyagoknak a hatásmechanizmusa különböző: így például az allopurinol gátolja a hugysavképződést, a probenecid növeli a vese kiválasztását. Ennek ellenére továbbra is szükség van hipourikémiás hatást kifejtő új hatóanyagokra. Azt tapasztaltuk, hogy az ismert ponalrestat gyógyászati hatóanyag — amit a gyártó Imperial Chemical Industries PLC Statil védjegynévvel jelöl — az emberi szervezetben jelentős, gyógyászatilag hasznosítható hipourikémiás hatást fejt ki. A ponalrestatot — kémiai nevén 3-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-oxo-3H- italazin-1-il-ecetsavat — a 2895B1 sz. európai közzétételi irat aldóz reduktáz inhibitor hatású vegyületként ismerteti, amely az aldóz reduktáz enzim működésének gátlása révén a diabetes mellitus és a galaktozémia bizonyos perifériás mellékhatásainak — így a cukorbetegség során keletkező hályognak, retinopátiának, neuropátiának, valamint a veseszövet-elhalásnak — a kezelésére alkalmas. Ugyanezt a hatóanyagot a fenti közlemény gyulladásgátló és érzéstelenítő hatással is rendelkező vegyületként is emlí- 2 1 ti Semmiféle utalás sem található azonban a szakirodalomban arra vonatkozóan, hogy a 3- (4-bróm-2-fluor-benzil) -4-oxo-3H-ftalazin-l-il-ecetsavnak hipourikémiás hatása is lehet. A találmány tárgya tehát eljárás hatóanyagként az (I) képletű 3-(4-bróm-2-fluor-tenzil) -4-oxo-3H-ftaIazin-l-il-ecetsavat vagy alkálifémsóját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány értelmében az ismert módon előállított hatóanyagot szokásos segédanyagokkal összekeverve hipourikémiás hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az „ismert módon" kifejezés jelen leírásban azt jelenti, hogy a technika állásából az elsőbbség napjáig megismerhető bármely eljárással előállított hatóanyagra terjed ki az oltalom. Az (I) képletű vegyület a 2895B1 sz. európai közzétételi iratban ismertetett bármelyik ehárásváltozattal — például a 4. példában le'rt módszerrel — előállíthatjuk, és a szabad savat ismert módon alakíthatjuk át alkálifénsójává, például nátrium- vagy káliumsójává. Az (I) képletű yegyületet vagy alkálifémsóit ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel — például a 2895B1 sz. európai közzététel iratban leírt módon —, szokásos gyógyszerészeti adalékanyagok és/vagy segédanyagok felhasználásával alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. A gyógyászati készítmények közül előnyösek az orálisan adagolható gyógyszerformák, így a tabletták, kapsz alák, szuszpenziók és oldatok. A klinikai gyakorlatban az (I) képletű vegyületet orális adagolás esetén például 0,5—30 mg/testtömeg kg-os napi dózisokban használhatjuk fel; így egy ember esetében a tipikus teljes napi adag például 25— 600 mg, rendszerint 50—400 mg lehet. Nyilvánvaló azonban, hogy a szükséges napi dózist minden esetben a kezelt beteg hipourikémiájának jellegét és súlyosságát, a beteg korát, testtömegét, nemét és általános egészségi állapotát figyelembe véve kell meghatározni. Az eddig elvégzett széleskörű klinikai vizsgálatok szerint az (I) képletű vegyület 300 mgos vagy azt meghaladó — jellemzően 300— 600 mg-os — napi dózisban fejti ki aldóz reduktáz inhibitor hatását. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) képletű vegyület hipourikémiás hatása már ennél lényegesen alacsonyabb napi dózisban — így 50 mg/ /személy dózist alkalmazva — is igen jelentős; ez az érték közel egy nagyságrenddel kisebb az aldóz reduktáz enzim működésének gá lását eredményező mennyiségnél. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban az (I) képletű vegyületet, azaz a 3-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-oxo-3H-ftalazin-1-il-ecetsavat — „ponalrestat" néven említjük. 2 197845 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
