197842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-N-(1-azabiciklo [2.2.2]okt-3-il)-benzamid- és tio-benzamid származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197842 A fentiek alapján fő célkitűzésünk olyan gyógyszerkészítmény előállítása, amely a platinát nem tartalmazó daganatellenes gyógyszerek szedésekor fellépő hányásos periódusok kiküszöbölésére szolgál. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (I) általános képletü benzamid-származékokat általában úgy állítjuk elő, hogy valamely megfelelően szubsztituált benzoesav-származékot 3-amino-kinuklidinnel reagáltatunk a megfelelő benzamid-származék keletkezése közben. A reakciót különböző reakciókörülmények között hajthatjuk végre: két általános módszert (A és B) a következő reakcióegyenletek szemléltetnek. A módszer, savklorid alkalmazásával oldószer^ (II) + (III)---------------- (la) ahol R,, R., és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, azzal a feltétellel, hogy R2 jelentése védőcsoport nélküli aminocsoporttól eltérő. {a> megfelelő oldószerek a kloroform, dietil-éter és tetrahidrofurán. B módszer, l,l’-karbonil-diimidazol alkalmazásával 1) oldószer1-1^ 2) (III) (Ha) + (IV) --------------* (la) R|, R2 és Am jelentése az (I) általános képletnél megadott. (a) megfelelő oldószer például a tetrahidrofurán Az Am helyén primer amincsoportot tartalmazó vegyületeket is előállíthatjuk az Am helyén nitrocsoportot tartalmazó vegyületekből oly módon, hogy a nitrovegyületet katalitikus redukcióval redukáljuk. Az Am helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületeket is előállíthatjuk az A módszerrel, kiindulási anyagként védett aminocsoportot tartalmazó benzoil-halogenidet alkalmazva, vagy előállíthatjuk az A vagy JB módszerrel olyan vegyületekből, amelyekben Am jelentése nitrocsoport, a nitrocsoportot aminocsoporttá redukálva. Előnyösen, az Am helyén amino- vagy metil-amino-csoportot tartalmazó vegyületeket a _ü módszer szerint állítjuk elő. Az (I) általános képletü vegyületet savaddíciós sójából bázis formává ismert módszerekkel alakítjuk át: híg vizes bázisos oldat és egy megfelelő oldószer közötti megosztással, az oldószeres fázis elválasztásával, szárítással és bepárlással. Előnyösek az (I) általános képletü vegyületek szükebb körébe tartozó (I) általános képletü vegyületek, ahol Am jelentése aminő-(azaz — NH2) vagy -metil-amino-csoport. Ezek a vegyületek igen hatásosak a platinát 3 nem tartalmazó daganatellenes szerek szedésekor fellépő hányás meggátolásában és mentesek a nemkívánatos neuroleptikus mellékhatásoktól még a hányásgátló hatás kifejtéséhez szükséges dózisnál nagyobb dózisok esetén is. Az (Ic) általános képletü vegyületeket előnyösen a B módszerrel állíthatjuk elő. Az alább következő példák a találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. Az 1—4. példák a vegyületek előállítási eljárásait illusztrálják. Az 5—8. példák a vegyületek fermakológiai hatásosságát bizonyítják. 1. példa 4-amino-N- (1-azabiciklo [2.2.2] okt-3-il) -5- -klór-2-metoxí-benzamid, fumarát (1:1) Olajzáras buborékoltatóval felszerelt zárt berendezésben keverés közben 30 ml tetrahidrofuránt adunk 2,02 g 4-amino-5-klór-2- metoxi-benzoesav (0,010 mól) és 1,62 g (1,1’-karbonil-diimidazol) (0,010 mól) keverékéhez. Amikor a széndioxid képződés befejeződik, 1 órán át nitrogéngázt buborékoltatunk át a reakcióelegyen. 1,26 g (0,010 mól) 3-amino-kinuklidin 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként a kevert reakcióelegyhez és a keverést szobahőmérsékleten 3 óra hosszat folytatjuk. A reakció végbemenetelét vékony réteg-kromatográfiával követjük (3%-os koncentrált ammónium-hidroxid oldat metanolban): ez valamennyi termék képződését mutatja. A reakcióelegyet 18 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd olajos anyagig koncentráljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis az imidazol termék és 3-aminokinuklidin jelenlétét mutatja. Az olajat 75 ml metilén-kloridban feloldjuk és kétszer 50 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A metilén-kloridos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk: így 2,0 g (67%) üveges amorf szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyidet szabad bázis formája. Egy másik reakcióban, 0,020 mól kiindulási anyag és arányosan megnövelt reagensek esetében 5,18 g (83,8%) terméket kapunk szabad bázis formában. A termékeket egyesítjük, 20 ml metanolban oldjuk és az oldatot 2,73 g fumársav 50 ml metanolban készült oldatával kezeljük. A só kicsapása céljából abszolút étert adunk az elegyhez, a kicsapódott sót szűréssel elkülönítjük és metanol-víz (200:20) elegyből átkristályosítjuk, a kezdődő zavarosodáskor izopropil-étert adva hozzá. Az 5,38 g átkristályosodott só olvadáspontja: 223—225°C. Elemanalízis a CI9H24N306C1 képlet alapján: számított: C 53,59%; H 5,68%; N 9,89% talált: C 53,35%; H 5,72%; N 9,95% 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
