197842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-N-(1-azabiciklo [2.2.2]okt-3-il)-benzamid- és tio-benzamid származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197842 2. példa 4-amino-N- (1 -azabiciklo [2.2.2] okt-3-íI-5- -klór-2-metoxi-benzamid hidroklorid, hidrát (1:1:1) Az 1. példában leírtak szerint kapott cím szerinti vegyület szabad bázisának izopropil alkoholos oldatához 73%-os (koncentrált) sósav ekvimoláris mennyiségét adjuk. A nyers sót szűréssel elkülönítjük és aceton-víz elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 158— 160°C. 3. példa N- (1 - azabiciklo [2.2.2] okt-3-i 1) -5-klór-2- -metoxi-4- (metil-amino) -benzamid, fumarát (1:1) 1,23 g (0,00756 mól) l,l’-karbonil-diimidazol és 1,63 g (0,0756 mól) 5-klór-2-metoxi-4-metil-amino-benzoesav keverékéhez 50 ml tetrahidrofuránt adunk. 30 percen át nitrogéngázt buborékoltatunk az oldatba a jelenlévő széndioxid eltávolítása végett. Az oldathoz 0,95 g (0,00756 mól) 3-aminokinuklidint adunk egy részletben, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet olajos maradékig koncentráljuk, amely a termék szabad bázis formájának és imidazolnak 1:1 arányú keveréke. A keveréket 20 ml metanolban oldjuk és 0,47 g fumársav 20 ml forró metanolban készült oldatával kezeljük. Lehűlés után 1,52 g fehér szilárd anyag keletkezik. Víz-metanol elegyből átkristályosítva 0,84 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 237—238°C. Elemanalízis a C2oH26N306C1 képlet alapján: számított: C 54,61%; H 5,96%; N 9,55% talált: C 54,61%; H 5,98%; N 9,51%. 4. példa N - (1 -azabiciklo [2.2.2] okt-3-il)-5-klór-2- - me toxi-4- (metil-amino) -benzamid-hidroklorid (1:1) A 3. példában leírtak szerint előállított cím szerinti vegyület szabad bázis formájának izopropil alkoholos oldatához ekvimoláris mennyiségű 37%-os (koncentrált) sósavat adunk. A nyers sót szűréssel elkülönítjük és etanol-víz elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 255—258°C. 5. példa Dactinomycin okozta hányás vizsgálata (Actinomycin-D) A vizsgálatot jóllakott, kifejlett (mindkét nemű) korcs kutyákon végeztük. Először intravénásán beadtuk a dactinomycint (150 mg/kg), majd 60 perccel később egyszeri dózisban orálisan beadtuk a 2. példa cím szerinti vegyületét (1,0 mg/kg) oldat formájában, zselatin kapszulában. A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a 2. példa szerinti vegyület a hányásos periódusok 50%- 4 5 át gátolta, összehasonlítva a kontroll állatoknál fellépő hányásos periódusok számával amelyek csak desztillált vizet kaptak. A kutyákat a dactinomycin beadása után 5 órával Figyeltük meg és feljegyeztük a fellépő hányásos periódusok számát. 6. példa Dacarbazin okozta hányás vizsgálata A vizsgálatot jóllakott, kifejlett (mindkét nemű) korcs kutyákon végeztük. Először intravénásán beadtuk a dacarbazint (30 mg/kg), majd 60 perccel később egyszeri dózisban orálisan beadtuk a 2. példa cím szerinti vegyületét (1,0 mg/kg) oldat formájában, zselatin kapszulában. A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a 2. példa szerinti vegyület a hányásos periódusok 100%.-át gátolta, összehasonlítva a csak desztillált vizet kapott kontroll állatok hányásainak számával. A kutyákat a dacarbazin beadása után 5 órával figyeltük meg és feljegyeztük a hányásos periódusok számát. 7. példa Doxorubicin okozta hányás vizsgálata (Adriamycin) A vizsgálatot jóllakott, kifejlett (mindkét nemű) korcs kutyákon végeztük. Először orálisan beadtuk a 2. példa cím szerinti vegyületét (1,0 mg/kg), majd 15 perccel később intravénásán beadtuk a doxorubicint (2 mg/ /kg). Az eredmények azt mutatják, hogy a 2. példa szerinti vegyület 85,7%-ban gátolják a hányásos periódusok fellépését, összehasonlítva a kontroll állatok hányásainak számával, akik csak desztillált vizet kaptak. \ kutyákat a doxorubicin beadása után 2 órával figyeltük meg és feljegyeztük a hányásos periódusok számát. 8. példa Mechlorethamin hidroklorid (2-klór-N(2-klór-etil) -N-metil-etánamin-hidroklorid) okozta hányás vizsgálata A vizsgálatot jóllakott, kifejlett (mindkét nemű) korcs kutyákon végeztük. Először intravénásán beadtuk a mechlorethamin hidrokloridot (0,4 mg/kg), majd 60 perccel később beadtuk orálisan 2. példa cím szerinti vegyületét (1,0 mg/kg), oldat formájában, zselatin kapszulában. A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a 2. példa szerinti vegyület 100%-osan gátolta a hányásos periódusok fellépését, összehasonlítva a csak desztillált vizet kapott kontroll állatok hányásainak számával. A kutyákat a mechlorethamin hidroklorid beadása után 5 órával figyeltük meg és feljegyeztük a hányásos periódusok számát. A találmány szerinti (I) általános képletü 2-alkoxi N- (1-azabiciklo [2.2.2] okt-3-ü) - benzamidokat, előnyösen az (Ic) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatiiag alkalmazható szerves vagy szervetlen savaddíciós sóikat a gyógyászatban szokásos nem toxikus, inert hordozóanyagokkal és/vagy 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
