197842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-N-(1-azabiciklo [2.2.2]okt-3-il)-benzamid- és tio-benzamid származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197842 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 2-alkoxi-N- (1 -azabiciklo [2.2.2] okt-3- -il) -benzamid-származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti készítmények a platinát nem tartalmazó daganatellenes gyógyszerek okozta hányásos periódusok csillapítására használatosak. A 2 529 548 számú francia szabadalmi leírásban T. Imbert és társai gyomorkiürülést elősegítő hatású vegyületekként ismerteti az (I) képletű vegyületek körébe tartozó benzamid-vegyületeket, a leírásban azonban nem említik, hogy ezeknek a vegyületeknek hányásgátló tulajdonságuk lenne. E. E. Mikhlina és társai sulpiride kinuklidin analógjait" állította elő és vizsgálta (Khim. Farmatsevt, Zh. 10, No 11, 56—60 (1976); C. A. 86: 155489r), az eredményeket az 5-aminoszulfonil-N- (1 -azabiciklo [2.2.2] - okt-3-il) -2-metoxi-benzamiddal szemléltetve. Ennél a vegyületnél és a sorozat többi tagjainál a szerzők nem említenek hányásgátló hatást. Az előbb említett vegyületet mint neuroleptikus hatású vegyületet írja le a 414 261 számú szovjet szabadalmi leírás. Vizsgálataink nem várt módon azt mutatták, hogy a fentemlített (I) általános képletű benzamid-származékok hányásgátló tulajdonságúak anélkül, hogy neuroleptikus hatást (egerekben d-amphetamin lethalitás gátlást) mutatnának. A 4-amino-N- (1-azabiciklo [2.2.2] okt-3-il) - -benzamid és az N-(1-azabiciklo [2.2.2] okt-3-il)-benzamid szintéziseit írja le E. E. Mikhlina és társai (Khim. Farmatsevt. 24. 7, 20— 24 (1974); C. A. 79: 146358a); az utóbbi vegyület szintéziseit leírják a következő irodalomban is: Khim. Geterosikl. Soedin., Akad. Nauk. Latv. SSR 243—9 (1966); C- A. 65: 2220b. Ezeket a vegyületeket vérnyomáscsökkentő, narkotikus, valamint ganglion stimuláló és blokkoló hatásúaknak írják le; ezeket a hatásokat a találmány szerinti vegyületek nem mutatják. 4-amino-N- (1-azabiciklo [2.2.2] okt-3-jl) -3- -klór-5-trifluor-metil-benzamid 4-amino-3- -klór-5-trifluor-metil-benzoésav-kloridból és 3-aminokinuklidinból történő szintézisét írja le a 2 548 968 számú német közrebocsátási irat(C. A. 87: 68001c) és a vele ekvivalens 4 093 738 számú USA-beli szabadalmi leírás. A vegyület a pirrolidinil és piperidinil benzamidok közé tartozik, amelyek szorongásgátló, görcsoldó, hányásgátló és fekélyellenes szerként használatosak. A vegyületek egyike sem tartalmaz a benzamid-csoporton orto-alkoxi szubsztituenst, míg a találmány szerinti vegyületek tartalmaznak. Közismert, hogy a szubsztituált benzamidok a psichiátriában sikeresen alkalmazott gyógyszerek egy csoportját képviselik. (Sulpiride and Other Benzamides International Workshop on Sulpiride and Other Benzamides, Florence, Feb. 17—18 (1978), Raven Press). Azonban a találmány szerinti 2-alkoxi- 2 1 •N - (1 -azabiciklo [2.2.2] okt-3-il) -benzamidok lem mutatnak neurofarmakológiai aktivitást. Ez igen éles ellentétben van az előzőekben ismertetett irodalmakban leírt vegyületek által mutatott farmakológiai hatásokkal, amelyek közé a neurofarmakológiai hatások is beletartoznak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyagként az (I) általános képletű 2-alkoxi-N-(1-azabiciklo[2.2.2] okt-3-il) -benzamid-származékokat —- ahol R, jelentése 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport; R2 jelentése halogénatom, Am jelentése amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport; vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat tartalmazzák. Az (I) általános képletben a „rövidszénláni'ú alkiP’ kifejezés maximálisan 4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, vagy butiI- csoportot jelent. A „haló” vagy „halogén" kifejezések fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomokat jelentenek. A „gyógyászatilag alkalmazható savadciíciós só” kifejezés a savaddíciós sókat, hidrátokat, alkoholátokat és az (I) általános képletű vegyületek mindazon sóit jelentik, amelyek fiziológiásán kompatibilisek melegvérű állatokban. Savaddíciós sókat erős vagy gyenge savakkal egyaránt képezhetünk. Savaddíciós sóképzésre alkalmas erős savak lehetnek például a sósav, kénsav, foszforsavak; gyenge savként például a fumársavat, maleinsavat, hangyasavat, oxálsavat, citromsavat, torkősavat alkalmazhatjuk. Az alábbiakban ismertetett szintézis módszereknél a szintézisben használt védett amirocsoportok a benzamidcsoporton például acetil-amino- vagy benzoil-amino-csoportok lehetnek. A platinát nem tartalmazó daganatellenes szerek hatására fellépő hányás kiküszöbölésére szolgáló hányásgátló hatást J. A. Gylys (Res. Chem. Pathol, Pharmacol. 23, No. 1, Jan. 1979, P. 61—68) módosított módszerével határoztuk meg. A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásos hányásgátlók a következő daganatellenes szerek adása esetén: mechlorethamin hidroklorid (2-klór-N- (2-klór-etil) -N-metil-etánamin hidroklorid), doxorubicin (adriamycin), dactinomycin (acetnomycin D) és Dacarbazin. A vizsgálati módszereket és eredményeket az 1.—4. példákban ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületek várhatóan más daganatellenes szerek esetében is hányásgátló hatást mutatnak. Ilyen daganatellenes szerek például a ciklofoszfamid (cytoxin), vinkrisztin (leurokrisztin), prokarbazin (N- (-metil-etil) -4- [ (2-- netil-hidrazino) -metil] -benzamid), methotrexát és fluorouracil. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
