197840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amantadin és selegilin szinergikus kombinációjának előállítására
197840 anyagok hozzáadása jelentős mértékben növeli a tokoferol antioxidáns hatását. Konzerválószerként például a szorbinsav, a p-hidroxi-benzoesav észterei (így pl. rövidszénláncú alkil-észterei), a benzoesav, a nátrium-benzoát, a triklór-ízobutíi-alkohol, a fenol, a krezol, a benzetónium-klorid, valamint a formalinszármazékok jönnek tekintetbe. A hatóanyagok gyógyszerészeti szempontból, illetve galenikus készítményekké való feldolgozása a szokásos standard módszerekkel történik. így például a hatóanyago (ka) t, továbbá a segéd-, illetve hordozóanyagokat például valamilyen szokásos keverőberendezésben alaposan összekeverjük vagy homogenizáljuk; ezt a műveletet általában 20—80°C, előnyösen 20—50°C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben szobahőmérsékleten végezzük. Ebben a vonatkozásban egyébként Sucker, Fuchs, Speiser; Pharmazeutische Technologie című alapvető munkájára (Thieme Verlag, Stuttgart, 1978) utalunk. A készítményt alkalmazhatjuk a bőrön vagy a nyálkahártyákon, illetve a gyógyszert a testbe is be lehet juttatni, például orálisan, perorálisan, enterálisan, pulmonálisan, rektáiisan, nazálisán, vaginálisan, lingválisan, intravénásán, intraarteriálisan, intrakardiálisan, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, intrakután vagy szubkután. A parenterális úton beadható készítmények esetében főleg steril, illetve sterilizált termékekről van szó. A folyékony készítmények az Amantadint például 2—10, előnyösen 4—6 és különösen 5 tömeg%-nak, míg a Selegilint 0,1 — 1, előnyösen 0,3—0,5 és különösen előnyösen 0,375 tömeg%-nak megfelelő koncentrációban tartalmazzák. A találmány szerinti kombinációt megolvasztott „keményített" zsírban szuszpendálva és homogenizálva tartalmazó készítmények esetén például 1 tömegrész Amantadinra (a kombinációban) vagy 1 tömegrész Selegilinre (amennyiben a Selegilin különállóan van formulázva) 10—50 tömegrész keményített zsírt használunk, mimellett ehhez adott esetben még 0,01 —1 tömegrész szójalecitint is hozzákeverhetünk (1 tömegrész Amantadinra számítva). Tabletták vagy kapszulákba töltött formában levő készítmények előállítása esetén granulálás céljából például 1 tömegrész Amantadinra (a kombinációban), illetve 1 tömegrész Selegilinre (amennyiben a Selegilint külön formulázzuk) 0,01—0,5 tömegrész keményítőt vagy zselatint vagy pedig 0,005—0,3 tömegrész vinil-pirrolidon-vinil-acetát-kopolimerizátumot használunk. Ezt megelőzően 1 tömegrész Amantadinhoz (a kombinációban), illetőleg 1 tömegrész Selegilinhez (amennyiben a Selegilint különállóan formulázzuk) adott esetben 0,01 ^— 10 tömegrész, előnyösen 0,05—1 tömegrész kálcium-hidrogén-foszfátot is hozzákeverhetünk. A kapott granulátumot pl. 50—70°C hőmérsékleten levegővel szárítjuk. 6 9 A száraz granulátumhoz homogén eloszlást eredményező módon hozzákeverhetünk még például 0,005—0,1 tömegrész magnézium-sztearátot, 0,001—0,1 tömegrész szilícium-dioxidot és/vagy 0,05—2 tömegrész keményítőt. A fentiekben megadott tömegrészek mindig 1 tömegrész Amantadinra (a kombinációban), illetve 1 tömegrész Selegilinre vonatkoznak (amennyiben a Selegilint külön formulázzuk). 1. példa 100 mg Amantadin-hidrokloridot és 7,5 mg Selegilin-hidrokloridot tartalmazó injekciós oldat 25 g Amantadin-hidrokloridot, majd ezt követően 1,875 g Selegilin-hidrokloridot feloldunk 450 ml injekciós célokra készített vízben; a műveletet nitrogéngáz átbuborékoltatása közben végezzük. Ezután az oldatot injekciós célokra szolgáló és nitrogénárammal átöblített vízzel 500 ml térfogatra feltöltjük. Alapos keverés közben a nitrogéngáz átvezetését folytatjuk, majd az oldatot egy üvegszálas előszűrőn és ezután egy 0,2 pm pórusátmérőjű membránszűrőn keresztül sterilre szűrjük. A szűrletet aszeptikus kölülmények között és továbbra is nitrogéngáz átáramoltatása közben 2 ml térfogatú színtelen ampullákba töltjük. 2 ml oldat 100 mg Amantadin-hidrokloridot és 7,5 mg Selegilin-hidrokloridot tartalmaz. 2. példa 100 mg Amantadin-hidrokloridot és 7,5 mg Selegiíin-hidrokioridot tartalmazó kapszulák Alkalmas keverőberendezésben 10 kg Amantadin-hidrokloridot alaposan összekeverünk 0,75 kg Selegilin-hidrokloriddal. A kapott keveréket ezután egy permetezve granuláló örvényáramú berendezésben 0,25 kg zselatin 2,25 kg vízzel készített oldatával — ismert módon — granuláljuk. Ezt követően 0,85 kg kukoricakeményítőt, 0,1 kg magnézium-sztearátot és 0,05 kg nagydiszperzitásfokú szilícium-dioxidot keverünk a granulátumhoz és az így kapott keveréket No. 2 nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltjük oly módon, hogy egy-egy kapszulába 120 mg fenti keverék jusson . Ilyen módon a kapszulák 100 mg Amantadin-hidroklorid és 7,5 mg Selegilin-hidroklorid hatóanyagot fognak tartalmazni. A találmány szerinti kombináció alkalmazása a Parkinson-kór korai stádiumában az alábbi szinergetikus hatásokkal (eredményekkel) jár: A monoaminooxidáz-B-gátló Selegilin lehetőleg korai alkalmazása a betegség progreszsziójának gátlása céljából igen célszerű, de a Selegilin egymagában nem fejt ki megfelelő hatást a parkinsonizmus tüneteinek javulása tekintetében. Meglepő felismerés ezért, hogy Amantadin egyidejűleg történő beadása a Selegilin viszonylag gyenge hatását szinergetikusan fokozza (a Webster-skála mutatóinak 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
