197840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amantadin és selegilin szinergikus kombinációjának előállítására
197840 kalmazni. Általában a napi I—3 és különösen a napi 1—2 alkalommal történő beadás előnyös. fgy például az Amantadin és a Selegilin kombinációjának előnyös dózisa: 100—400 mg Amantadin és 4—30 mg Selegilin, naponta 1 — 3 alkolommal. A leginkább előnyös dózis kb. 250 mg Amantadin és kb. 10 mg Selegilin, naponta 1—3-szor. Egy-egy adagolási egységben az Amantadin és a Selegilin például az alábbi súlyarányoknak megfelelő mennyiségben van: 1 súlyrész Selegilint például 0,4—800 súlyrész Amantadinnal, előnyösen 1 súlyrész Selegilint 1,2—200 súlyrész Amantadinnal és különösen előnyös módon 1 súlyrész Selegilint 3,3— 100 súlyrész Amantadinnal kombinálunk. így például 20—800 mg Amantadin és 1 — 50 mg Selegilin, előnyösen 50—600 mg Amantadin és 3—40 mg Selegilin, még előnyösebben 100—400 mg Amantadin és 4—30 mg Selegilin, végül egészen speciálisan 200— 300 mg Amantadin és 5—15 mg Selegilin könynyen valamilyen gyógyszerkészítménnyé formulázható. A fentiekben megadott tömegmennyiségek csak az Amatadint és Selegilint tartalmazó homogén keverékekre (mint pl. szuppozitóriumokra és egyrétegű tablettákra) érvényesek. Másféle gyógyszeralakokban, min pl. a kapszulázott készítményekben vagy a kétrétegű tablettákban az említett komponensek természetesen más tömegmennyiségeknek megfelelően is kombinálhatok. A találmány szerinti kombinációk egy-egy adagolási egység — például az alábbi hatóanyag-mennyiségeket tartalmazhatja: a) orálisan beadható gyógyszerformák esetén: 20—800 mg Amantadin, előnyösen 50— 600 mg Amantadin, különösen 100—400 mg Amantadin és 1—50 mg, előnyösen 3—40 mg, különösen 4—30 mg Selegilin. A fenti dózisokat például naponta 1—5, előnyösen 1—4 és különösen 1—3 alkalommal adjuk be. b) Parenterálisan (mint pl. intravénásán vagy intramuszkulárisan) beadható gyógyszerformák esetén: 20—800 mg Amantadin, előnyösen 50— 600 mg Amantadin, különösen 100—400 mg Amantadin és 1—50 mg, előnyösen 3—40 mg, különösen 4—30 mg Selegilin. A fenti dózisokat például naponta 1 —5, előnyösen 1—4 és különösen 1—3 alkalommal adjuk be. c) Rektális vagy vaginális úton alkalmazható gyógyszerformák esetén: 20—800 mg Amantadin, előnyösen 50— 600 mg Amantadin, különösen 100—400 mg Amantadin és 1—50 mg, előnyösen 3—40 mg, különösen 4—30 mg Selegilin. A fenti dózisokat például naponta 1 —5, előnyösen 1—4 és különösen 1—3 alkalommal adjuk be. d) A bőrön és a nyálkahártyákon történő alkalmazásra készített gyógyszerformák 4 5 (mint például oldatok, lociók, emulziók, kenőcsök, tapaszok stb.) esetén: 20—800 mg Amantadin, előnyösen 50— 600 mg Amantadin, különösen 100—400 mg Amantadin és 1—50 mg, előnyösen 3—40 mg, különösen 4—30 mg Selegilin. Ezeket a készítményeket is például naponta 1—5, előnyösen 1—4 és különösen 1 — 3 alkalommal használjuk. Természetesen olyan galenikus készítményeket is elő lehet állítani, melyek a fentiekben megadott adagolási egységekhez képest több, így kétszeres — kb. hatszoros mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az előző oldalakon megadott dózisok és tömegarányok emberen történő alkalmazásra és minden esetben a szabad bázisokra vonatkoznak. A találmány szerinti kombinációk akut toxicitását Litchfield és Wilcoxon módszerével (J. Pharm. Exper. Ther. 95—99, 1959) egereken határozzuk meg és azt LD50 mg/kg dimenziókban fejezzük ki. így például az Amantadint (sósavas sója formájában) és a Selegilint (ugyancsak sósavas sója formájában) 10:1 súlyarányban tartalmazó kombináció toxieitása 600—700 mg/kg, orális alkalmazás esetén. A találmány szerinti kombinációk különféle gyógyszerészeti összetételek és készítmények előállítására alkalmasak. A gyógyszerészeti összetételek, illetőleg gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy találmány szerinti kombinációt tartalmaznak, valamilyen gyógyszeralakban feldolgozva. A hatóanyag-kombinációkat adott esetben másféle anyagokkal is összekeverhetjük és az utóbbiak farmakológiái, illetve gyógyszerészeti szempontból hatásos anyagok lehetnek. A gyógyszerkészítmények előállítását ismert módon végezzük és ennek során egyébként ismert és szokásosan használt gyógyszerészeti segédanyagokat, valamint egyéb szokásos hordozóanyagokat és hígítószereket alkalmazhatunk. Ilyen jellegű hordozó- és segédanyagként például olyanok jönnek tekintetbe, melyeket gyógyszerészeti, kozmetikai és ezekkel hatásos szakterületeken segédanyagként való felhasználásra az alábbi irodalmi forrásokban ajánlanak, illetve megadnak: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, 4. kötet (1953), 1—39. oldal; Journal of Pharmaceutical Sciences, 52. kötet (1963) 918. oldal és az utána következők; H. v. Czetsch — Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete, Pharm. Ind., 2. füzet, 1961, 72. oldal és a következő oldalak; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG, Aulendorf in Württemberg, 1981. Ilyen anyagok például a zselatin, a természetes eredetű cukrok (így a répacukor vagy a tejcukor), a lecitin, a pektínek, a keményítőféleségek (pl. a kukoricakeményítő) a ciklodextrinek és a ciklodextrin-származékok, a po-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
