197839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metroprolol tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására
197839 teztük rá a szilicium-dioxid magokra. 400 g így előállított szemcsét — granulát — (0,4— 0,63 mm-es frakció) 10 cps viszkozitású etil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt és acetil-tributil-citrátot tartalmazó polimer réteggel vontunk be, a fent említett anyagok metilén-kloridban és izopropil-alkoholban képzett oldatának rápermetezésével. A bevont szemcséket kemény zselatinkapszulákba töltöttük. 5 2. példa Metoprolol-szukcinát 1440 g Metilén-klorid 9618 g Etanol, 95%-os 3888 g SiOa (0,15—0,25 mm) 375 g Polimer réteg Etil-cellulóz, 50 cps 168,1 g Hidroxi-propil-metil-cellulóz 36,9 g Acetil-tributil-citrát 22,8 g Metilén-klorid 4167 g Izopropil-alkohol 815 g Tabletta adalékanyagok Mikrokristályos cellulóz 470,3 g Kukorica-keményítő 117,6g Burgonya-keményítő 10,6 g Tisztított víz 342,2 g Magnézium-sztearát 1,2 g Metoprolol-szukcinátot permeteztünk a szilfcium-dioxid magokra, az 1. példában leírt eljárás szerint. 400 g így előállított granulát ezután 50 cps viszkozitású etil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt és acetil-tributil-citrátot tartalmazó polimer filmmel vontunk be. A tabletta adalékanyag masszát a mikrokristályos cellulóz és a kukorica-keményítő száraz keverékének á burgonya-keményítő vizes oldatával történő nedves granulálásával állítottuk elő, bolygórendszerű keverőben. Végül azonos mennyiségű (600 g) aktív- és adalékanyag granulát összekevertünk 0,1% Mg-sztearáttal és ezt tablettákká sajtoltuk. 3. példa 100%-os metoprolol szukcinát, tömör, gömbalakú szemcsék formájában, melyek átlagos részecske-nagysága 0,42 mm. A fent említett, 0,63 mm-nél kisebb részecskékből álló metoprolol-szukcinát granulák 400 g-ját a következő anyagokkal vontuk be: Etil-cellulóz, 10 cps 177,1 g Hidroxi-propil-metil-celhulóz 38,9 g Acetil-tributil-citrát 24,0 g Metilén-klorid 4094 g Izopropil-alkohol 1029 g Az így nyert szemcséket a fent leírtak szerint alakítottuk gyógyszerkészítményekké. 4. példa Metoprolol-szukcinát 1440 g Metilén-klorid 9618 g Etanol, 95%-os 3888 g Si02 (0,15—0,25 mm) Polimer réteg 375 g Etil-cellulóz N—10 166,2 g Hidroxi-propil-metil-cellulóz 39,0 g Acetil-tributil-citrát 4 22,8 g Metilén-klorid 3889 g Izopropil-alkohol 978 g Tabletta adalékanyagok Mikrokristályos cellulóz 429,3 g Kukorica-keményítő 67,1 g Laktóz por 40,3 g Polividon 55,5 g Tisztított víz 314,7 g Magnézium-sztearát 1,2 g Tabletta bevonat (12.500 tabletta) Hidroxi-propil-metil-celíulóz 159,6 g Polietilén-glikol 39,9 g Titán-dioxid festék 39,9 g Tisztított víz 1356 g Speciális paraffin 1,6 g 6 Metoprolol-szukcinátot permeteztünk a szilícium-dioxid magokra, az 1. és 2. példákban fent leírt eljárás szerint. Az így nyert szemcsék 400 g-ját (0,4—0,63 mm-es frakció) a fent szintén ismertetett polimer keverékkel vontuk be. Az így előállított, bevont metoprolol-szukcinát szemcséket egyenlő arányban összekevertük az adalékanyagokkal, majd 0,1%-os Mg-sztearát hozzáadása után a száraz keveréket tablettákká sajtoltuk. Végül a tablettákat bevonó üstben (drazsírozóüstben a fent ismertetett tabletta bevonattal láttuk el. 5. példa S-enantiomer metoprolol-szorbát, tömör, gömbalakú granulák formájában, 0,4— 0,63 mm-es frakcióban. 40 g — 0,63 mm-nél kisebb részecskékből álló —, fent említett metoprolol-szorbát granulát 360 g, 0,75—1,0 mm-es részecskéket tartalmazó, úgynevezett non-pareille granulával együtt a következő anyagokkal vontuk be: Etil-cellulóz, 10 cps 51,7 g Hidroxi-propil-metil-cellulóz 11,3 g Acetil-tributil-citrát 7,0 g Metilén-klorid 1194 g Izopropil-alkohol 300 g Az így nyert szemcséket a fent leírtak szerint alakítottuk gyógyszerkészítményekké. Farmakokinetikai vizsgálatok A mellékelt 2. ábrán láthatók a leírás 4. példája szerinti, 190 mg metoprolol-szukcinátot tartalmazó, szabályozott hatóanyagleadású készítmény egyszeri dózisa utáni plazma metoprolol koncentrációk, valamint a 200 rgg metoprolol-tartarátot tartalmazó DurulesK egyszeri dózisa utáni plazma koncentrációk. 190 mg szukcinát só egyenértékű 200 mg metoprolol-tartaráttal. Az összehasonlítást 10 vizsgált személyen végeztük el. Minden egyes pont 10 személy adatainak átlagát képviseli. Amint látható, a találmány szerinti készítmény szinte állandó metoprolol koncentrációt biztosít több mint 20 órán keresztül, míg az oldhatatlan matrix készítmény nemkívánatosán magas plazma koncentrációt eredményez az adagolás utáni első órák során. 5 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 60 65
