197839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metroprolol tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására
197839 A terheléses pulzusszám csökkenése 12 vizsgált személynek 100 mg metoprolol-tartarátot tartalmazó hagyományos tablettát adtunk naponta egyszer, majd a kezelés 5. napján mértük a terhelése« pulzusszám csökkenését, és összehasonlítottuk a terheléses pulzusszám csökkenésével olyan vizsgált személyeknél, akik a találmány 4. példája szerinti, 95 mg metoprolol-szukcinátot — ami egyenértékű 100 mg metoprolol- 10 -tartaráttal — tartalmazó, szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítményt kaptak. A pulzusszám csökkenését a 3. ábra szemlélteti. Amint látható, a találmány szerinti készítmény egyenletes íarmakodinamikus ha- 15 tást biztosít 24 órán keresztül. 7 A találmány legjobb kiviteli eljárásának jelenleg a 4. példában leírtat tekintjük. Az 1. táblázatban a metoprolol in vitro 5 release-ét szemlélteti, az 1—4. példák szerinti keverékekből. Amint a táblázatból látható, a metoprolol dózisának legalább 50%-a 3— 7 súly %/óra között változó sebességgel szabadul íel. 1. táblázat: A metoprolol kumulatív in vitro oldódása pH=6,8-as foszfát pufferben. Módszer: 11. számú USP készülék, forgó keverőlapát, 100 ford/perc sebesség. 8 Példa Készicmény Az idő(óra) függvényében leadott hatóanyag “ 5—3 1 2 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1 kapszula 1 2 5 11 25 39 52 62 69 74 78 81 2 tabletta 7 11 16 19 29 40 50 59 68 76 82 86 3 kapszula 3 7 12 17 27 37 44 52 60 67 74 80 4 tabletta 7 13 18 23 33 43 52 61 69 76 02 86 3 kapszula 4--21-47-67-80-88 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (A) képletü metoprolol gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazó, a hatóanyag legalább 75% - át 20 órán belül, 1 és 8 pH-érték között gyakorlatilag a pH- tól függetlenül leadó, szabályozott hatóanyag-leadású készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a metoprolol 25°C-on, vízben 600mg/ml-nél kisebb oldékonyságú sóját tartalmazó, 0,25—2 mm átmérőjű szemcséket protolizálható csoportoktól mentes cellulózszármazékot tartalmazó membránképző oldattal permetezve polimer membránnal bevonjuk, majd kívánt esetben a szemcséket szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy-0,35—1,0 mm átmérőjű szemcséket vonunk be. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a metoprololnak 25°C-on vízben 30—600 mg/ml oldékonyságú sóját alkalmazzuk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves karbonsavval alkotott sót alkalmazunk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racém metoprolol szukcínátját vagy fumarátját alkalmazzuk. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy S-enantiomer metoprolol benzoátját vagy szorbátját alkalmazzuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal 40 jellemezve, hogy legalább 95 tömeg% metopro'olt tartalmazó szemcséket vonunk be. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldhatatlan magon lévő metop-ololt tartalmazó szemcséket vonunk be. 4g 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1 —1,0 mm, előnyösen 0,15—0,3 mm átmérőjű oldhatatlan magot alkalmazunk. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal 50 jellemezve, hogy 0,15—0,3 mm átmérőjű oldhatatlan magon lévő 0,35—1,0 mm átmérőjű metoproloTt tartalmazó szemcséket vonunk ,be. 11. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal 55 jellemezve, hogy csak metoproioiból álló, 0,35—1,0 mm átmérőjű szemcséket vonunk be. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevonást etil-cetjulózt tartalmazó oldattal végezzük. qq 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy etil-cellulózt és hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmazó membránképző oldatot alkalmazunk. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemez- 65 ve, hogy az 1 —13. igénypontok bármelyike 5
