197839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metroprolol tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására
197839 és 16—24 órán keresztül gyakorlatilag független a pH-tól. A kis, metoprolol tartalmú részecskék — — szemcsék — nagysága 0,25—2 mm, előnyösen 0,35—1,0 mm. A szemcsék tartalmazhatnak csak metoprololt, de állhatnak metoproloilal bevont oldhatatlan magokból is. A szemcsék metoprolo! tartalma igen magas, előnyösen a szemcsék oldékony részének 95—100 sú|y%-k. Az oldhatatlan magok nagysága 0,l->-l,0 mm, előnyösen 0,15—0,3 mm. A találmány szerinti oldhatatlan magokra példaként említhetjük a szilícium-dioxidot és a kis üvegrészecskéket. A találmány szerinti szemcsék tömörek, ami azt jelenti, hogy porozitásúk alacsonyabb 15%-nál. Amint az az 1. ábrán látható, az új készítmény azzal jellemezhető, hogy a metoprololnak legalább 75%-a 20 órán belül szabadul fel, és a metoprolol dózisának legalább 50%-a 3—7 súly% óránkénti sebességgel szabadul fel. A készítményben alkalmazott metoprolol lehet racemát, vagy pedig az egyik enantiomer, nevezetesen az S-izomer formájában. (Előnyösen az S-izomer koncentrációjának legalább 95%-nak kell lennie az R-formához képest.) Megfelelő, oldható metoprolol-sók oldékonysága 25°C-on, vízben kisebb 600 mg/mlnél, előnyösen — vízben, 25°C-on — 30— 600 mg/ml. Megfelelő sók, előnyösen a kis molekulasúlyúak. Különösen előnyös a racem metoprolol szukcinátja, fumarátja vagy benzoátja és a metoprolol S-enantiomer benzoátja vagy szorbátja. Az igen oldékony sók, például a tartarát vagy hidroklorid kevésbé alkalmasak a találmány szempontjából. Előnyös polimer anyagok például az etil-cellulóz vagy az etil-cellulóz és a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a hidroxi-propil-cellulóz, az Eudragit RL vagy az Eudragit RS keveréke. Az etil-cellulóz különböző viszkozitási fokú változatokban szerezhető be. A találmány szerint a 10—50 cps viszkozitású etil-cellulóz használata az előnyös, de más típusú etil - -cellulóz is használható. Eudragif a márkaneve a Rohm Pharma cég által gyártott, akrilgyanta alapú, számos filmbevonó anyagnak. Az Eudragit RL és RS akril- és metakrilsav észterekből szintetizált kopolimerek, alacsony kvaterner ammóniumcsoport tartalommal. Ezen ammóniumcsopor■tok moláris aránya a fennmaradó semleges (met)akrilsav észterekhez 1:20 az Eudragit RÍ és 1:40 az Eudragit RS esetében, ami különböző permeabilitási tulajdonságokat eredményez. A polimer réteghez lágyítószereket és/vagy festékeket adhatunk hozzá abból a célból, hogy javítsuk a réteg műszaki tulajdonságait, vagy megváltoztassuk a bevonat per-3 meabilitását. Megfelelő lágyítószerek például a citrát-észterek, az acetilált monogliceridek és a glicerin-triacetát. Különösen előnyös az acetil-tributil-citrát. A polimer membrán egy vagy több polimerből készül, és permeabilitási tulajdonságai az 1,0—8,0-ig terjedő pH-tartományban gyakorlatilag függetlenek a pH-tól. Minden egyes, találmány szerinti, bevont metoprolol szemcse önálló, szabályozott hatóanyagleadású egységet képez, melyből a gyógyszer előre meghatározott sebességgel szabadul fel. így a találmány szerinti bevont szemcsék lehetővé teszik a készítmény különböző adagolási formákban történő előállítását és alkalmazását. A szemcsék betölthetők például kemény zselatinkapszulákba vagy tasakokba, vagy pedig tablettákká sajtolhatok anélkül, hogy a kívánt plazma-koncentrációs profil és a hatástartam megváltozna. A kis, bevont metoprolol részecskék tablettázásakor adalékanyagokat — például mikrokristályos cellulózt, amilyen például az AvicdK — keverünk hozzájuk, ami javítja a tablettázási tulajdonságokat, és megkönnyíti a tabletták szétesését, miáltal az egyes szemcsék felszabadulnak. A találmány lehetővé teszi olyan gyógyszeradagolási formák létrehozását, melyek napi egyszeri alkalommal adva is szinte állandó vérkoncentrációkat eredményeznek az egész adagolási időszak alatt, a következő dózis beadásáig. A találmány tárgyát képezi a szabályozott hatóanyagleadású készítmény előállítására vonatkozó eljárás. Először metoprololt tartalmazó szemcséket állítjuk elő, majd az így kapott szemcséket a példákban leírt polimer réteggel vonjuk be. A polimer keveréket szerves oldószerben — például etanolban, izopropilalkoholban és/vagy metilén-kloridban — oldjuk fel. A porlasztást bevonó üstben (drazsírozóüstben), előnyösen azonban fluidizált katalizátorágyban végezzük. Az etil - -cellulózt alkalmazhatjuk vizes diszperzió (latex) formájában is. A találmány szerinti készítmény különösen előnyös cardiovascularis betegségek kezelésére. A találmányt a továbbiakban az alábbi példák keretében ismertetjük részletesebben. 4 I. példa Metoprolol-fumarát 1440 g Metilén-klorid 9618 g Etanol, 95%-os 3888 g Si02 (0,15—0,25 mm) 375 g Polimer réteg Etil-cellulóz, 10 cps 265,6 g Hidroxi-propil-metil-cellulóz 58,4 g Acetil-tributil-citrát 36,0 g Metilén-klorid 6141 g Izopropíi-aikohol 1544 g A fluidizált katalizátorágyban a metoprolol-fumarátot 95%-os etanol oldatból perme-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
