197839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metroprolol tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására
197839 A találmány tárgya egy metoprololt [(A) képlet] tartalmazó, szabályozott hatóanyagleadású új gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozó eljárás. Az (A) képletű metoprolol például a 2 106 209 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásból ismert. E béta-adrenerg receptor antagonista szert előnyösen valamilyen sója — például tartarát — formájában alkalmazzák. A metoprolol bénítja a szív adrenergiás stimulációját, és ezáltal csökkenti a szív szöveteinek oxigénigényét. Nyilvánvalóan ez a magyarázata előnyös hatásainak angina peetprisnál és cardioprotektív hatásának myocardialis irOarctus ejetén. Ezen kívül a metoprolol normaílzálja a vérnyomást artériás hypertenzióban szenvedő betegek nagy részénél, ami valószínűleg a szernek a perifériás véráramlással szembeni ellenállás szabályozására gyakorolt további hatásának tulajdonítható. A cardiovascularis rendellenességekben szenvedő betegek számára az az előnyös, ha az adagolt gyógyszer koncentrációja a vérben állandó. Ily módon a szabályozott hatóanyagleadás a kívánatos, hosszú időn keresztül. A leggyakoribb kezelés szerint a betegeknek naponta 2x1, gyorsan oldódó tablettát rendelnek. Ez váltakozó gyógyszerkoncentrációkat eredményez, magas csúcs- és közbenső értékekkel a nap folyamán. A metoprolol napi egyszeri dózisát tartalmazzák az oldhatatlan matrix típusú, szabályozott hatóan^agleadású tabletták, mint például a Durules . Az ilyen matrix tablettákból azonban nem kielégítő a hatóanyagleadás, mivel a dózisnak körülbelül 50%-a szabadul fel az adagolást követő néhány órán belül. Szükségessé vált tehát olyan gyógyszerkészítmény előállítása, melynél körülbelül 20—24 órán keresztül az előbbinél állandóbb az aktív összetevő szabályozott leadása, miáltal a teljes adagolási időszak során egyenletesebb vérkoncentráció és hatásprofil alakul ki Az Oros elnevezésű gyógyszeradagoló rendszer felhasználható arra a célra, hogy például szabályozott meíoprolol-leadást biztosítsunk napi egyszeri adagolás esetén. A rendszert a 4 036 227 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a British Journal of Clinical Pharmacology 19:695—765, 1985 szuplementumában Theeuwes F. és munkatársai ismertetik. Az OrosR olyan, egyetlen egységből álló rendszer, melynek ozmotikusán aktív magját főként a gyógyszer alapanyaga alkotja, szemipermeábilis membránnal körülvéve, melyen keresztül egyetlen kis nyílást fúrnak. A rendszerből történő gyógyszerleadás mindaddig állandó marad, amíg állandó ozmotikus nyomást tartunk fenn a membránon keresztül. A szer összmennyiségének 50—60%-a állandó sebességgel szabadul fel. Az SE-A-8400085 számú svéd szabadalmi leírásban olyan — például metoprololt tar^ 2 1 taImazó — termék előállítását javasolják» mely enterosolvens bevonattal van ellátva, és az aktív hatóanyag lassú leadása a colon közelében történik. Az ilyen készítmény nem biztosítja a metoprolol állandó és lassú, pH- tól független leadását, ellentétben a találmány szerinti készítménnyel. Ismerünk sok kisebb egységet tartalmazó depókészítményeket is, például az EP .13263 számú európai szabadalmi leírásból. E szaba-1 dalom olyan, aktív hatóanyagokkal bevönTT gyógyszérészetileg semleges magokat ismertet, melyek oldható anyagból, például Iaktőzból készülnek. A sok kis egységet tartalmazó depókészítményeknek — melyeknél az egységek mindegyike szabályozott ütemben adja le a gyógyszert — vannak előnyei az egyetlen egységből álló depókészítményekkel szemben, ami'yen például a matrix tabletta vagy a hatóanyagleadást szabályozó bevonatta! körülvett tabletta. Lehetséges például elérni az egységek reprodukálható kiürülését a gyomorból, amennyiben az alkalmazott részecskék 1—2 mm-nél kisebbek. LrBogentoft, C. és munkatársai: „A táplálék hatása az acetil-szalicilsav felszívódására az enterosolvens adagolási formákból." European Journal oí Clinical Pharmacology 14:351—355, 1978. A gyomor-bélcsatornában nagy területen történő eloszlás reprodukálhatóbbá teszi a szer teljes áthaladási idejét, ami előnyös a felszívódás szempontjából. L: Edgar, B., Bogentoft, C. és Lagerström, P. O.: „Két enterosolvens bevonatú acetil-szalicilsav készítmény összehasonlítása a szalicilsav és metabolitjaí állandósult plazma- ^és vizeletszintjeinek követése révén." Biopharmaceutics & Drug Disposition 5:251—260, 1984. A több egységből álló készítmény azért is előnyösebb az egyetlen egységből állóhoz képest, mivel a dózis egyenletesen oszlik el a bélben. Jelentősen alacsonyabb annak a kockázata is, hogy lokális irritáció lépjen fel, illetve, hogy néhány dózis a tápcsatorna szűkülete miatt felhalmozódjon. A'több egységből álló készítmény további előnye, hogy olyan kisebb részekre osztható, melyek mindegyikének azonosak a felszívódási tulajdonságai. Ez nagyobb rugalmasság elérését teszi lehetővé a dózis nagyságának kiválasztásában. A találmány tárgya olyan, aktív alkotórészként metoprololt tartalmazó készítmény előállítása, melynél legalább 15 ór.án keresztül szabályozott a gyógyszerleadás sebessége. Sok kis, tömör részecskét tartalmazó készítmény előállításával — mely részecskék mindegyike a metoprolol valamilyen sóját tartalmazza fő oldékony összetevőként, és olyan polimer membránnal van bevonva, mely protolizálható csoportok nélküli cellulóz-származékokból áll —, lehetségessé vált olyan előnyös adagolást forma előállítása, melynél a metoprolol leadása szabályozott sebességű, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
