197756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alfa-amino-alkanoil)-cisz-endo-2-azabiciklo [5.3.0] dekán-3 karbonsav származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197756 nil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav 1) 2-Acetil-aminoi-3-(2-oxo-cikloheptil )-propionsav-metil-észter 26.7 g 3-kIór-2-acetil-amino-propíonsav-metil-észtert és 30 g ciklohepteno-pirrolidint 170 ml DMF-ben 36 órán keresztül szobahőmérsékleten tartunk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés vízben felvesszük, koncentrált sósavval pH=2-re állítjuk, majd 200—200 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után sárgás olaj marad vissza. Kitermelés: 44 g. 'H-NMR: 2,1 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 4,4— 4,8 (m, 1H). 2) Cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3- -karbonsav-hidroklorid 44 g (1) alatt előállított acetil-amino-származékot 250 ml 2 n sósavban 90 percen keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, 2 g Pt/C-val (10% Pt) elegyítjük és hidrogénezzük. Szűrés után bepároljuk és a maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből kristályosítjuk. Kitermelés: 20 g. Olvadáspont: 252—256°C (NMR szerint ecetsavat tartalmaz). 3) Cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3- -karbonsav-benzil-észter-hidroklorid 7.7 g (2) alatt előállított karbonsavat 70 ml benzil-alkohol és 7,1 ml tionil-klorid jéghideg keverékéhez adunk, és 48 órán keresztül 5°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Vákuumban végzett bepárlás után diizopropil-éterből kikristályosítható 7,3 g benzil-észter. 'H-NMR (a bázis CDCl3-ban, 400 MHz): 1,1 — 2,0 (m, 11H); 2,1 (s, 1H);2,2—2,4 (m, 2H) 3.3 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 5,2 (dd, 2H); 7.3 (s, 5H). 4) N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propi!)-S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-benzil-észter 3,5 g (3) alatt előállított benzil-észtert 1,7 g HOBt-vel, 3,6 g N-(1-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propi!) -3-alaninnai, 2,7 g diciklohexil-karbodiimiddel és 1,6 ml N-etil-morfolinnal reagáltatunk 15 ml dimetil-formamidban. A reakcióelegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, metilén-kloridban felvesszük és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer kirázzuk. A szerves fázist szárítás után bepároljuk és a kapott nyersterméket (6,3 g) ciklohexán/etil-acetát 2:8 eleggyel Kiesel-gélen oszlopkromatografáljuk. Az először eluálódó izomer az S,S,S-vegyület, egy későbbi eluátum bepárlás után az S,S,R-vegyületeí adja. Az S,S,S-vegyület Rf értéke: 0,46 (Si02, ciklohexán/etil-acetát 1:4). Az S,S,R-vegyület R? értéke: 0,38. 5) N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-hidroklorid 0,5 g (4) alatt előállított S,S,S-benzil-észtert 15 ml etanolban oldunk és 0,1 g 10% Pd/ 4 5 /C hozzáadása mellett normál nyomáson hidrogénezve lehasítjuk a benzilcsoportot. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 0,45 g olaj. Ezt etanolban oldjuk és etanolos sósavval PH= =4,5-re állítjuk. Bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterben elkeverjük. Olvadáspont: 124°C (bomlik). A cím szerinti vegyület (ikarion) koncentrált metanolos oldatához vizes cinksót adva egy termikusán különösen stabil cinkkomplexet kapunk. 'H-NMR: 0,9—3,1 (m, 24H); 3,2—4,9 (m,5H) 7.2 (s, 5H). 6) N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-pröpil)-S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-R-karbonsav-hidroklorid Ez a vegyület az (5) alatti eljárással analóg módon állítható elő a (4) alatt előállított S,S,R-benzil-észterből. 'H-NMR: 1,0—3,1 (m, 24H); 3,3—4,9 (m,5H) 7.2 (s, 5H). 2. példa N-(l-S- Karboxi-3-R,S-hidroxi-3-fenil-propil)-S-alaniI-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav 1) Cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3- -karbonsav-terc-butil-észter 2,5 g 2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav-hidrokloridot (1, 2. példa) 25 ml dioxánban 25 ml izobutilénnel és 2,5 ml koncentrált kénsavval reagáltatunk. A reakcióelegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd nátronlúggal meglúgosítjuk, vákuumban bepároljuk. 100 ml vízzel elegyítjük és az észtert kiéterezzük. Az éter ledeszti 1!álása után 2 g színtelen olajat kapunk. 'H-NMR: 1,1—2,0 (m, 11H); 1,2 (s, 9H); 2,1 (s, NH); 2,2—2,5 (m, 2H); 2,2—3,4 (m, 1H); 3,6—3,8 (m, 1H). 2) N-(l-S-Benzil-oxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil)-S-alanin-terc-butilészter 12,0 g acetofenont, 17 g glioxilsav-benzilésztert és 31,7 g S-alanin-terc-butilészter-toluol-szulfonátot 200 ml jégecetben 45— 50°C hőmérsékleten 24—48 órán keresztül melegítünk. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük és az optimális átalakulási pontnál megszakítjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist a lehető legjobban bepároljuk, és az S,S-izomert ciklohexán/petroléter elegyéből kristályosítjuk. Az R,S-vegyület szinte teljesen oldatban marad. A beoltási kristályok előállításához a nyerskeveréket ajánlatos Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 2:1 eleggyel, amely 0,1% trietil-amint tartalmaz, kromatografálni. Az S,S-vegyület a két diasztereomer közül másodikként eluálódik. Kitermelés: 9 g. Elemanalízis a C24H29N05 összegképlet alapján: számolt: C70,l% H7,l% N 3,4% talált: C 70,0% H 6,9% N 3,5% 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
