197756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alfa-amino-alkanoil)-cisz-endo-2-azabiciklo [5.3.0] dekán-3 karbonsav származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197756

3) N-(l-S-Benzil-oxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil)-S-alanin-trifluor-acetát

8 g (2) alatt előállított Mannich-kondenzációs terméket 25 ml vízmentes triíluor-ecetsavban oldunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, díizopropil-éterrel elegyítjük és petroléterrel kicsapjuk. Ily módon 7,2 g amorf anyagot kapunk. Elemanalízis a C22H22NÖ7F3 összegképlet alapján (469):

számolt: C 56,3% H 4,7% N 3,0% talált: C 56,0% H 4,8% N 3,1%

4) N-(l-S-Benzil-oxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav-terc-butil-észter

3,5 g (3) szerint előállított N-szubsztituált alanint 2,1 g (1) szerint előállított cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav terc-butilészterrel reagáltatunk az 1,4. példában ismertetett módon Kiesel-gélen végzett kromatográfia után 2 g cím szerinti terméket kapunk. Elemanalízis: számolt: C 70,81% H 7,69% N 4,86% talált: C 70,52% H 7,89% N4,81%

5) N-( lTS-Benzil-oxi-karboniI-3-oxo-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav

2 g (4) szerint előállított terc-butilésztert 50 ml trifluor-ecetsavban oldunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó gyantát etil-acetátban felveszszük és vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az etil-acetátos fázisból

1,4 g cím szerinti terméket nyerünk. Elemanalízis a C30H35N2O6 összegképlet alapján:

számolt: C 59,2% H 7,0% N5,4% talált: C 58,9% H 7,1% N 5,2%

6) N-( l-S-Karboxi-3-R,S-hidroxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo[5.3.0] dekán-3-karbonsav

1 g N-(1 -S-benzil-oxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil) -S-aIanil-cisz,endo-2-aza-biciklo-[5.3.0] dekán-3-karbonsavat 50 ml, acetonitrilből és vízből álló keverékben oldunk és 150 mg NaBH4-gyei redukáljuk. A reakció-elegyet 12 óra után szárazra pároljuk, hígított sósavval semlegesítjük és a cím szerinti terméket etil-acetáttal extraháljuk. A bórsav és más szennyeződések eltávolításához Kiesel-gélen CHCl3/CH3OH/CH3COOH 50:10:5 e'eggyel kromatografálunk.

3. példa

Általános eljárás: észterelszappanosítás R2 = = H jelentésű (I) általános képletű vegyületek előállítására

1 g megfelelő (I) általános képletű etilvagy benzil-észtert (R=H) 200 ml dimetoxi-etánban oldunk. Egy csepp hígított indikátoroldatot, például bróm-timolkéket adunk hozzá, és intenzív keverés közben 5 perc alatt ekvivalens mennyiségű 4 n KOH vizes oldattal elegyítjük, úgy, hogy az indikátor a reakció

7

befejeződése után pH = 9—10 közötti értéket mutasson. Ezután sósavval pH = 4 -re állítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, 25 ml etil - -acetátban felvesszük és szűrjük. Az etil-acetát bepárlása közben a dikarbonsavak szilárd kristályos vagy amorf termék formájában kiválnak. Kitermelés: 60—95%.

3a. példa

N-( 1 -S-Karboxi-3-fenil-propil )-S-ala'nil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav

1 g N-(1-S-etoxi-karboniI-3-fenil-propiI) - -S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsavat (1,5. példa) a 3. példában ismertetett módon elszappanosítunk (1 óra) és feldolgozzuk. Kitermelés: 0,85 g. m/e: 416.

4. példa

N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propiI)--S-alanin-benzi!észter

65,7 g 4-fenil-4-oxo-butén-2-karbonsav-etilésztert (benzoil-akrilsav-etilészter) 225ml etanolban oldunk és 1 ml trietil-amint adunk hozzá. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten 70 g S-alanin-benzilészter 90 ml etanolos oldatát gyorsan hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és az oldatot lehűtjük. Az S,S-izomerek kristályosodnak ki. Kitermelés: 94,3 g. Olvadáspont: 73—74°C. [a]20 = = +17,8° (c=l, CH3OH).

5. példa

N-( l-S-Etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil )-S-alanin

0,5 g 4. példa szerint előállított vegyületet tO ml etanolban oldunk és 0,1 g 10% Pd/C katalizátor mellett szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. Kitermelés: 300 mg. Olvadáspont: 210—220°C.

H-NMR (DMSO-d6): 1,0—1,4 (t, 6H); 3,2-5,0 (m, 9H); 7,2—8,2 (m, 5H).

6. példa

N-( l-S-Etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil )S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-benzilészter

A vegyületet cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0]dekán-3-S-karbonsav-benzilészter-hidrokloridból és az 5. példa szerinti N-(1-S-etoxikarbonil-3-oxo-3-fenil-propil)-S-alaninból állítjuk elő az 1,4. példában ismertetett módon.

7. példa

N-( 1 -S-Etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil )- S-alanil-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav

1 g 6. példa szerinti benzilésztért 30 ml etanolban oldunk, 100 mg 10% Pd/C katalizátorral szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. Egy mólekvivalens hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk. A katalizátort leszűrjük, és az oldatot bepároljuk. Kitermelés: 600 mg olaj. 'H-NMR (DMSO-d6): 1,0—3,0 (m, 19H);

3,2—4,9 (m, 10H); 7,2—8,1 (m, 5H).

8. példa

Ncr(l-S-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-liziI-cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-S-karbonsav-dihidroklorid

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5