197756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alfa-amino-alkanoil)-cisz-endo-2-azabiciklo [5.3.0] dekán-3 karbonsav származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197756 A (Illa) és (Illb) általános képletű cisz,endo-2-aza-biciklo [5.3.0] dekán-3-karbonsav-észterek a cikloheptanon (VI) általános képletű enamínjából, a képletben X1 jelentése 2-10 szénatomos dialkil-amino-csoport vagy egy (VII) általános képletű csoport, ahol m és o jelentése 1 és 3 közötti egész szám, azzal a megszorítással, hogy összegük nem lehet kisebb, mint 3. A jelentése CH2-, NH-csoport, O- vagy S-atom, és a (VIII) általános képletű N-acilezett ß-halogén-a-amino-karbonsav-észterekből, a képletben X2 jelentése egy nukleofug csoport, előnyösen klór- vagy brómatom, Y1 jelentése 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, 7-9 szénatomos aroilcsoport vagy más, a peptidkémiában szokásos, savval lehasítható védőcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy (IX) általános képletű akrilsav-észterekből, a képletben Y1 és R2 jelentése a fenti, előállíthatok, amelynek során egy (X) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R2 és Y1 jelentése a fenti, ezt erős savval acilamid- vagy észterhasítással (Xla) vagy (Xlb) képletű vegyületté ciklizáljuk, és ezt átmeneti fémkatalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel, illetve boránamin-komplexszel vagy komplex bór-hidriddel rövidszénláncú alkoholban végzett redukcióval olyan (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében W jelentése hidrogénatom, és ezt W helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot tartalmazó (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületté észterezzük. A (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületekből álló racém keverékek a racémszétválasztás ismert módszerei segítségével szétválaszthatok (Quart. Rev. 25, 323 (1971)). A (Illa) és (Illb) általános képletű biciklikus aminosavak cisz.endo-konfigurációjúak, vagyis a -C02W-csoport cikloheptángyűrű felé fordul. Minden további, a találmány szerint előállított 2-aza-biciklo [5.3.0]dekán-3-karbonsav-származék cisz,endo-konfigurációban áll. Enaminként előnyösen pirrolidino-cikloheptánt vagy morfolino-cikloheptánt alkalmazunk. A (X) általános képletű alkilezett termék ciklizálását előnyösen vizes sósavval végezzük. A (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek (W = H) vagy ezek racém keverékei az aminosavaknál szokásos módszerekkel észterezhetők (Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, VIII. kötet (1952)), például tionil-klorid/benzil-alkohol vagy izobutilén/kénsav rendszerrel. A megfe3 lelő feldolgozás után a (Illa) és/vagy (Illb) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy só alakjában nyerjük. Az új (I) általános képletű vegyületek hosszantartó, intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Erősen gátolják az Angiotensin-Converting-enzimet (ACE-gátlók), és felhasználhatók a különböző, eredetű magas vérnyomások ellen. Kombinálhatok más vérnyomáscsökkentőkkel, véredénytágítókkal és diuretikus hatású vegyületekkel. Ezek tipikus képviselőit például Erhardt, Rusching: Arzneimittel. 2. kiadás, Weinheim (1972) ismerteti. Az alkalmazás történhet intravénásán, szubkután vagy perorálisan. Orális adagolás esetén a dózis 1 —100 mg, előnyösen 1—50 mg, különösen 1—30 mg egységdózisonként normáltömegű felnőtt részére. Ez megfelel 0,013—1,3 mg/kg, előnyösen 0,013—0,7 mg/kg, különösen 0,013— 0. 4 mg/kg napi adagnak. Ez a dózis súlyos eseteknél emelhető, mivel toxikus tulajdonságokat eddig nem figyeltek meg. Lehetséges a dózis csökkentése is, elsősorban akkor, ha egyidejűleg diuretikát is alkalmazunk. A találmány szerint előállított vegyületek orálisan vagy parenterálisan adagolhatok a megfelelő gyógyszerkészítmény formájában. Orális adagoláshoz az aktív vegyületeket szokásos adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inert hígítóanyagokkal keverjük és a szokásos módon alkalmas formára alakítjuk, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá. Inert hordozóanyagként használható gumiarábikum, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő. A készítmény lehet száraz vagy nedves granulátum is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajokat, így napraforgóolajat vagy csukamájolajat használunk. Szubkután vany intravénás adagoláshoz az aktív vegyületeket vagy azok fiziológiailag alkalmazható sóit kívánt esetben alkalmas anyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként az új aktív vegyületekhez és a megfelelő fiziológiailag elfogadható sókhoz felhasználhatunk például vizet, fiziológiás konyhasóoldatot, alkoholt, például etanolt, propándiolt vagy glicerint, emellett cukoroldatot, így glükóz- vagy mannitoldatot vagy ezek keverékét. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány szerinti eljárás a példákban felsorolt vegyületekre korlátozódna. Az 'H-NMR adatok, ha másként nincs megadva, mindig CDCl3-oldatokra vonatkoznak, és a megadott adatok a ő-értékek. 1. példa N-(l-S-Etoxi-karbonil-3-feni!-propil)-S-ala-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
