197752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4]triazin-7-onok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197752 b2) 3-[3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-7H-tiazolo[3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on 10,0 g (0,025 mól) — ab, lépésben előállított — 2-amino-5-[3,5-bisz (terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -6H -1,3,4-tiadiazin-hidrobromid 250 ml jégecetben előállított oldatához és 25 ml 4N sósavhoz 80°C-on 75 ml vízben 4,8 g (0,05 mól) glioxilsav-monohidrátot csepegtetünk. 20 óráig tartó keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson, 80°C-on bepároljuk. A szilárd maradékot előnyösen kovasavgél oszlopon metilén-klorid/metanol 25:1 elegyével kromatografáljuk, utána etanolból való átkristályosítással tisztítjuk. Az analitikai és spektroszkópiai adatok azt igazolják, hogy a kapott termék azonos az a) eljárásváltozatok szerint előállított vegyülettel. Hozam: 3,9 g (az elméleti hozam 42%-a) O.p.: 255—256X (bomlik) összegképlet: C,9H23N302S (Mólsúly: 357,5) 2. példa 3-[3-(terc-butil)-5-metil-4-hidroxi-fenil] -7H-tiazolo [3,2-b] [ 1,2,4] -triazin-7-on a,) 2-bróm-l- [3-(terc-butil)-5-metil-4-hidroxi-fenil] -etanon 179g (0,8 mól) réz(II)bromid 360 ml ecetsavas-etilészterrel készült forrásig hevített szuszpenziójához keverés közben 82,5 g (0,4 mól) 1-[3-(terc-butil)-5-metil-4-hidroxi-fenil-etanon 360 ml kloroformmal kapott oldatát csepegtetjük. Utána a hidrogén-bromid-fejlődés befejeződéséig 4 óra hosszat viszszafolyatás alkalmazásával hevítjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a rézsót leszívatjuk, a szűrési maradékot etil-acetáttal többször mossuk, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a szilárd maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. Hozam: 81,9 g (az elméleti hozam 72%-a) O.p.: 90—92°C összegképlet: CI3Hl7Br02 (mólsúly: 285,2) a2) 3- [3-(terc-butil)-5-metil-4-hidroxi-fenil] --7H-tiazolo [3,2-b] [ 1,2,4] -triazin-7-on 28,5 g (0,1 mól) —az a, lépcsőben előállított — 2-bróm-l- [3-(terc-butil) -5-metil-4- -hidroxi-fenil]-etanon és 12,9 g (0,1 mól) 3- -merkapto-2H-l,2,4-triazin-5-on 250 ml etanollal készült oldatát visszafolyatás alkalmazásával 8 óra hosszat hevítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a szilárd maradékot 200 ml forrásban lévő etil-acetátban oldjuk és forrón szűrjük. A szűrlet bepárlásakor színtelen kristály válik ki, amit izopropanolból még egyszer átkristályosítunk. Hozam: 18,9 g (az elméleti hozam 61%-a) O.p.: 225—226°C (bomlik) összegképlet: C16H17N3Ó2S (mólsúly: 315,4) Analízis: számított: C 59,23% H 8,08% N 12,95% S 9,88% talált: C 59,51% H 8,17% N 12,85% S 9,82% 11 3. példa í- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -6-hidroximetiI-7H-tiazolo [3,2-b] [ 1,2,4] triazin-7-on a,) 6-hidroximetil-3-merkapto-2H-l,2,4-triazin -5-on 4 g (0,18 mól) lítium-boridot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd keverés és jeges hűtés közben 19,0 g .0,094 mól) 6-etoxikarbonil-3-merkapto-2H-1,2,4-triazin-5-on 40 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakciókeveréket visszafolyatás alkalmazásával 4 óra hosszat főzzük, lehűtés után további keverés közben részletekben vizet adagolunk hozzá, és a hidrogén-fejlődés befejeződése után a keveréket 10%-os kénsavval 1 pH-ra állítjuk be. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és az cldatot etil-acetáttal extraháljuk. A nátrium-szulfáton szárított szerves fázist bepárolva és a szilárd maradékot vízből átkristályosítva a terméket sárga tűk alakjában kapjuk. Hozam: 9,5 g (az elméleti hozam 63%-a) O.p.: 233—235°C összegképlet: C4H5N302S (mólsúly: 159,2) a2) 3- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -6- -hidroximetil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on 14,4 g (0,044 mól) 2-bróm-l-] 3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etanont (la, példa) és 7,0 g (0,044 mól) 6-hidroximetil-3-merkapt >2H-l,2,4-triazin-5-ont (3a, példa) 300 ml etanolban 4 óra hosszat forralva hevítünk. A csökkentett nyomáson bepárolt reakciókeveréket 300 ml kloroformban oldjuk és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, majd a kloroformos fázist elválasztj ík, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen ecetészter/metanol 99:1 e’egyével kezelve színtelen tűket kapunk. Hozam: 11,1 g (az elméleti hozam 65%-a) O.p.: 215—217°C Analízis a C20H25N3O3S képletre (mólsúly: 337,5): Síámított: C 61,99% H 6,50% N 10,84% S 8,27% talált: C 61,98% H 6,65% N 10,75% S 8,25% 4. példa 3 [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -6-pirrolidinometiI-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-hidroklorid 3- [3,5-bisz(terc-butil )-4-hidroxi-fenil] -6- -klórmetil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on 9,5 g (0,025 mól) 3a2 példa szerinti tiazolo-tnazinont 230 ml száraz metilén-kioridban oldunk, és 2,1 ml piridin hozzáadása után 7,0 g (0,06 mól) tionil-kloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez. Ezt követően visszafolyatás alkalmazása mellett 1 óra hosszat hevítjük, majd szobahőmérsékletre való hűtés után 7 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
