197752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4]triazin-7-onok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197752 200 ml dietil-étert adagolunk. A terméket egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. A kicsapódott kristályos anyagot leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 6,7 g (az elméleti hozam 66%-a) O.p.: 238—240°C összegképlet: C2oH24ClN302S (mólsúly: 405,9) 3- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -6- -pirrolidinometil-7H-tiazolo[3,2-b] [1,2,4] - triazin-7-on-hidroklorid 6,7 g (0,017 mól) fenti klórmetil-vegyület 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához 2,5 g (0,035 mól) pirrolidint adunk és 2,5 óra hosszat forrásig hevítjük, utána lehűtjük, kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és a hidroklorid képzése céljából ekvimolekuláris mennyiségű etanolos sósavat adunk hozzá. A kristályosán kicsapódó nyersterméket szűrjük és izopropanol/etil-acetát 1:1 arányú keverékéből átkristályosítjuk. Hozam: 4,2 g (az elméleti hozam 52%-a) O.p.: 222—223°C Analízis a C24H33C1N402S képletre (mólsúly: 477,1): számított: C 60,42% H 6,97%C1 7,43% N 11,74% S 6,72% talált: C 60,46% H 7,25% Cl 7,24% N 11,49% S 6,45% 5. példa 3- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -2,6-dimetil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on a,) 2-bróm-l- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -propánon 139,0 g (0,62 mól) réz(II)-bromid 300 ml ecetsav-etilészterrel készült szuszpenziójához keverés közben 82,0 g (0,31 mól) 1 - [3,5- -bisz (tere-butil) -4-hidroxi-fenil] -propánon 300 ml kloroformban készített oldatát csepegtetjük. Utána a bró'm-hidrogén fejlődésének, befejezéséig- 3 óra hosszat visszafolyatás alkalmazása mellett hevítjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a rézsót leszívatjuk, a szüredéket etil-acetáttal kétszer mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot petroléterből átkristályosítjuk (40—60°C). Hozam: 87,5 g (az elméleti hozam 82%-a) O.p.: 130—132°C összegképlet: C,7H25Br02 (mólsúly: 341,3) a2) 3- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -2,6- -dimetil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7- -on 17,1 g (0,05 mól) fenti 2-bróm-l - [3,5- -bisz(terc-butil)-4-hidroxi-feniI] -propanont és 7,2 g (0,05 mól) 3-merkapto-6-metiI-2H-1,2,4- -triazin-5-ont 60 ml jégecetben 90°C-on 4 óra hosszat keverünk. A csökkentett nyomáson bepárolt reakciókeveréket 300 ml kloroformban odjuk és 100 ml telített nátrium-hidro-13 8 gín-karbonát-oldattal kezeljük. A kloroform-fázis elkülönítése, szárítása és bepárlása u:án a terméket izopropanolból kétszer átk istályosítjuk. Hozam: 10,8 g (az elméleti hozam 56%-a) O.p.: 256—257°C Analízis a C2IH27N302S képletre (mólsúly 385,5) : S/ámított: C 65,42% H 7,06% N 10,90% S 8,32% t£Iáit: C 65,11% H 7,15% N 10,75% S 8,16% 6—11. példa vegyületei a táblázatban 12. példa 3- [3-aminometil-5-(terc-butiI)-4-hidroxi-fenil] -7ri-tiazolo[3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-hidrc klór id 3- [3-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-hidrobromid Az a2) eljárásváltozat szerint 47,5 g (0,175 mól) 2-bróm-l-[3-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etanont és 20,6 g (0,16 mól) 3-merkz pto-2H-1,2,4-triazin-5-ont 190 ml jégecetben 90°C-on 1 óra hosszat keverünk. A lehűtésnél kivált csapadékot leszívatjuk és etil - -acetát/etanol keverékéből átkristályosítjuk. Hozam: 44,0 g (az elméleti hozam 72%-a) O.p.: 250—252°C (bomlik) Analízis a C15H1€BrN302S képletre (mólsí ly 382,3): számított: C 47,13% H 4,22% Br 20,89% N 10,98% S 8,36% talált: C 47,22% H 4,25% Br 20,43% N 11,17% S 8,60% 3- [3-aminometil-5-(terc-butil )-4-hidroxi-fenil] -7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7- -on-hidroklorid 15,1 g (0,05 mól) 3-[3-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -7H-tiazolo [3,2-b] [ 1,2,4] triazin-7-on 2^0 ml metán-szulfonsavval készített 5°C- rr hűtött oldatát adagonként 7,1 g (0,005 mól) 2,2,2-trifluor-N- (hid roxi-met il) -acet amid dal reagáltatjuk, majd 3 óra hosszat szobahőmérsékleten továbbkeverjük. Ezután a reakciókeveréket 1 1 jeges vízbe öntjük és a kristálykását leszívatjuk. A kapott N-acilezett amino-metil-vegyületet a trifluor-acetil-csoport lehasítása céljából 600 ml 6 N sósavban hevítjük visszafolyatás alkalmazása mellett 1 óra hosszat. A sósavas oldatot forrón szűrjük, a szür-edeket szárazon bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/metanol keverékéből átkristályosítjuk. Hozam: 8,4 g (az elméleti hozam 46%-a) O.p.: (210—212°C) Analízis a C16H19C1N402S képletre (mólsí ly: 366,9): számított: C 52,38% H 5,22% Cl 9,66% N 15,27% S 8,74% talált: C 51,55% H 5,40% Cl 9,17% N 14,98% S 8,54% 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
