197752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4]triazin-7-onok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197752 vagy más alkalmas savak, mint szulfonsavak (benzolszulfonsavak, 4-toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav, trifluor-metil-szulfonsav, ciklohexil-amido-szulfonsav stb.) jönnek számításba. A találmány szerinti eljáráshoz használt (III) általános képletű 3-merkapto-2H-l,2,4- -triazin-5-on-származékok ismertek [A. Weisberger és E. C. Taylor: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Wiley-Interscience, New York, 33 (1978) 430—465. old. (H. Neunhoeffer és P. L. Wiley)], vagy analóg módon előállíthatok. Az ugyancsak kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű 2-halogén-l-fenil-alkanon-származékok szintén ismérvek az irodalomból, vagy könnyen előállíthatok a Houben-Weyí V/4. kötetében (171 —189. old., 1960) leírt módszerek alapján, l-[3-alkil-5- (terc-butil) -4-hidroxi-fenil] -a 1 kanonok és megfelelő halogénezőszerek reagáltatásával. Alkalmas (IV) általános képletű vegyületként például a 2-bróm-1-[3,5-di-(terc-butil) -4-hidroxi-fenil] -etanont és a 2-bróm-1- - [3-metil-5- (terc-butil)-4-hidroxí-fenil] -etanont említjük, melyeket úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő helyettesített 1-fenil-alkanonokat elemi brómmal vagy réz(II)-bromiddal az L. C. King és G. K. Ostrum, J. Org. Chem. 29 (1964) 3459—3461. old. szerinti közleményben található módon halogénezzük. Az X helyén klóratomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület előállításához különösen alkalmas a szulfuril-klorid, amelyet előnyösen 10—30°C között, inert oldószer — pl. metilén-klorid vagy kloroform — jelenlétében reagáltatunk a megfelelő 1-fenil-alkanonnal. További előállítási lehetőség: 2-alkil-6-(terc-butil)-fenolokat Friedel-Crafts-acilezésnek vetünk alá, előnyösen klór-acetil-kloriddal, Lewis-savak, mint pl. alumínium-klorid vagy bróm-trifluorid jelenlétében. Ha az a) eljárás értelmében (III) általános képletű 3-merkapto-2H-l,2,4-triazin-5- -on-származékokat (IV) általános képletű 2-halogén-l-fenil-alkanonokkal reagáltatunk, a reakciópartnereket általában ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk egy eloszlatóvagy oldószerben. Ilyen közegként elsősorban poláros oldószerek jönnek számításba, például alifás karbonsavak, mint hangyasav vagy ecetsav, alkoholok, mint metanol, etanol, különböző propánotok vagy butanolok. De használható még ezeken kívül az etilén - -glikol és észterei, az ecetsav észterei, az aceton, bután-2-on, dimetil-formamid vagy acetonitril, valamint az említett oldószerek egymással, illetve vízzel alkotott keverékei is. A reakció hőmérséklete általában 20°C és az alkalmazott reakcióközeg forráspontja között van. Előnyösen ecetsavban 70—100°C között folytatjuk le a reakciót, általában egy óránál kevesebb és mintegy 6 óra közötti időtartam alatt. 5 4 Az (V) általános képletű S-alkilezett 2H-l,2,4-triazin-5-on -származékok előállításához egy (III) általános képletű 3-merkapto-2H-l,2,4-triazin-5-ont, célszerűen ekvimolekulárís mennyiségű (IV) általános képletű 2-halogéi-l-fenil-alkanonnal reagáltatunk, bázikus közeg, mint alkáli- vagy földalkáli-hidroxid, -karbonát, -hidrid vagy -alkoholét, illetve szerves bázis, például trialkil-amin, mint trietilvagy tributil-amin jelenlétében. A reakciót előnyösen a reakciópartnerekkel szemben indi ferens eloszlató- vagy oldószer vagy ezek keverékének jelenlétében folytatjuk le. Ilyen közegként például a víz, az alkoholok, mint metanol, etanol, különböző propánotok és butanolok, az éterek, mint dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán és dioxán, a nitrilek, mint acetonitril, a ketonok, mint aceton és butanon, valamint a dimetil-formamid, dimeti'-acetamid és dimetil-szulfoxid jöhetnek számításba. Az átalakítást általában 0°C és a re akcióközeg forráspontja között, előnyösen mintegy 30°—90°C között hajtjuk végre, átlagban egytől több óráig terjedő időtartam alatt. Végül az (V) általános képletű vegyületet gyűrűzárás közben az (I) általános képletű vegyületté dehidratáljuk, előnyösen sav, mint hidrogén-klorid vagy -bromid, kén-, p- .oluolszulfon-, polifoszfor- vagy ecetsav jelenlétében, éteres közegben, mint diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban és dioxánban, \agy alkoholban, mint metanolban, etanolf an vagy propanolban vagy ezek vízzel alkotott keverékében, kb. 0—80°C közötti, különösen mintegy 10—40°C közötti hőmérsékleten egy órától több napig terjedő időtartam alatt. A b) eljárásváltozatot a 2-amino-6H-1,3,4- tiadiazinon, mint közbenső terméken keresztül folytatjuk, melyet a (IV) általános képletű 2-halogén-l-fenil-alkanonból és tioszenikarbazídból az irodalomból ismert módon könnyen előállíthatunk. Ezt a vegyületet a megfelelő (VII) általános képletű 3-amino-2-imino-2,3-dihidro-tiazollá rendezzük át előnyösen savas közegben, például hidrogén-kloridban vagy -bromidban, kén- vagy ecetsavban, valamint ezek vízzel alkotott keverékében. Az így kapott (VII) általános képletű 3- -amino-2-imino-2,3-dihidrotiazol közbenső termékből elkülönítés nélkül, ciklokondenzáció útján az (I) általános képletű vegyületet állítjuk elő úgy, hogy a reakciókeverékhez (VIII) általános képletű a-oxo-karbonsavat vagy alkilésztert, mint glioxilsavat vagy piroszőlősavat, illetve ezek metil- vagy etilészterét adjuk, legfeljebb kétszer ekvimolekuláris mennyiségben, mimellett a hőmérséklet előnyösen kb. 50°C és az alkalmazott reakcióközeg forráspontja között van, és a reakció általában kb. 5 óra és kb. 30 óra közötti időtartam alatt megy végbe. Az a) eljárásváltozatban, ha az R3 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
