197752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4]triazin-7-onok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197752 általános képletü vegyületet kívánt esetben (I) általános képletü amino-metil-vegyületté alakítjuk, a reakciót a szokásos módon viszszük végbe. A hidroxilcsoportot például halogénézőszerekkel, így tíonil-kloriddal és foszfor-trikloriddal vagy -bromiddal történő átalakítással, vagy például metán- vagy toluol-4-szulfonil-kloriddal való észterezéssel aktiválhatjuk. Ezt követően a (IX) általános képletü aminnal folytatott kondenzációs reakciót előnyösen a derivatizált hidroxi-metil-csoportra számítva a moláris mennyiség legalább kétszeresét kitevő amin jelenlétében hajtjuk végre; a két reakciópartnert ekvivalens mennyiségben is alkalmazhatjuk, de ebben az esetben ajánlatos, ha savmegkötőszert is adagolunk, pl. alkáli- vagy földalkáli-hidroxidot vagy -karbonátot, vagy szerves bázist, mint trietil-amint vagy piridint, legalább sztöchiometrikus mennyiségben. Az átalakításhoz célszerűen a reakciópartnerekkel szemben inert oldó-, illetve eloszlatószert alkalmazunk. Erre a célra pl. az alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, különböző butanolok valamint ezek keverékei, vagy pedig ezeknek éterekkel, mint tetrahidrofuránnal és dioxánnal, vagy egy szénhidrogénnel, mint benzollal, toluollal és xilollal, valamint egy aprotikus oldószerrel, mint piridinnel, dimetil-formamiddal, dimetil-acetamiddal, dimetil-szulfoxiddal és hexametil-foszforsav-triamiddal alkotott keverékei jönnek számításba. A reakciót általában 0°C és a mindenkori oldószer forráspontja, előnyösen kb. 20°C és 100°C között hajtjuk végre, a reakció több órát is igénybe vehet. A c) eljárásváltozatnál, melynél az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületbe — melyben R‘ jelentése hidrogénatom — (II) általános képletü amino-metil-csoportot viszünk be, amennyiben az átalakításhoz a (IX) általános képletü vegyület szerinti primer és különösen szekunder aminokat alkalmazzuk, az irodalomból ismert Mannich-reakció mutatkozik előnyösnek [pl. Houben-Weyl, XI/1 kötet (1957), 755—763. old.]. A reakcióhoz szükséges formaldehidet monomerként, vizes oldatban, vagy polimerként, szilárd anyag formájában (pl. para-formaldehidként) alkalmazhatjuk. Általában 4—10-szeres moláris mennyiségű formaldehid- és legfeljebb 40-szeres moláris menynyiségü aminfelesleggel dolgozunk, az amin hidrohalogenid formájában is reakcióba vihető. A reakció, közege előnyösen víz vagy alkohol, mint metanol, etanol vagy propanol, vagy ezek keveréke lehet. Az átalakítást előnyösen kb. 20° és 100°C között hajtjuk végre, 1 órától több napig is tartó reakcióidő alatt. A nitrogénatom helyettesítetlen amino-metil-csoport beviteléhez előnyös módszerként kírtálkozik az (X) általános képletü N- (hidroxi-metil) -acetamid-származékkal történő kondenzáció. Kondenzálószerként savak, mint metán-szulfonsav vagy koncentrált kénsav és ecetsav keveréke jönnek számításba, 7 amelyek egyidejűleg reakcióközegként is szolgálnak; a reakciót általában 0°C és szobahőmérséklet között, 30 perctől 6 óráig terjedő időtartam alatt játszatjuk le. A primeren képződött N-acilezett amino-metil-vegyületekröl a szakember számára régóta ismert stancard eljárással hasítjuk le az acilcsoportot savas hidrolízis útján, előnyösen vizes hid - rogén-kloridban, hidrogén-bromidb-an vagy kénsavban, célszerűen a mindenkori reakcióközeg forráspontján. A találmány szerinti (I) általános képletü 7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-származékok és megfelelő savaddíciós sóik értékes gyógyászati tulajdonságaik és egyúttal kiváló elviselhetőségük folytán kitűnően alkalmazhatók gyógyszerek hatóanyagaiként, különösen olyanoknál, amelyeket gyulladásos reumatikus betegségek esetén használnak. A hatóanyagokat alkalmazhatjuk önmagukban, például mikrokapszulákban, egymással keverve vagy megfelelő segéd- és/vagy hordozóanyagokkal kombinálva. Találmányunk tárgyához tartoznak még azoknak a gyógyszereknek az előállítására szolgáló eljárások is, amelyek az (I) általános képletü vegyületek közül legalább egyet és/vagy ezeknek legalább egy megfelelő savaddíciós sóját, vagy legalább egy hatóanyag mellett gyógyászati szempontból elfogadha- 1ó és fiziológiailag elviselhető hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszereket orálisan, helyileg, rektálisan vagy adott esetben parenterálisan is alkalmazhatjuk; előnyben észesül az orális felhasználás. A szilárd vagy folyékony galenikus készítmények közül előnyösek például a granulátumok, porok, drazsék, tabletták, (miko) kapszulák, kúpok, szirupok, kanalas orvosságok, szuszpenziók, emulziók, cseppek /agy injektálható oldatok, valamint a hatóanyagot késleltetten felszabadító preparátumok, melyek előállításához a szokásos segédanyagok, mint hordozó-, bevonó-, duzzasztó-, csúsztató- vagy kenőanyagok, ízesítő anyagok, édesítőszerek vagy oldásközvetítők használatosak. Gyakran alkalmazott segédanyag például a magnézium-karbonát, titándioxid, laktóz, mannit és egyéb cukrok, a talkum, tejfehérje, zselatin, keményítő, a cellulóz és származékai, állati és növényi olajok, a po!ietilén-glikol és különböző oldószerek, mint a steril víz, egy- és kétértékű alkoholok, például a glicerin. A gyógyszerkészítményeket előnyösen dózisegységekben állítjuk elő és adjuk be, amelyeknél minden egység aktív hatóanyagként legalább egy (I) általános képletü vegyületet és/vagy legalább egy megfelelő savaddíciós vegyületet tartalmaz meghatározott dózisban. Szilárd készítményeknél, mint kapszuláknál, tablettáknál, drazséknál vagy kúpoknál ez a dózis 800 mg is lehet, az előnyös mennyiség mégis kb. 100—500 mg. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
