197752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4]triazin-7-onok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19775? R3 jelentése hidrogénatom, egyenesláncú vagy elágazó 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-metil- vagy (II) általános képletű amino-metil-csoport, amelyben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenesláncú vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két szubsztituens a nitrogénatommal együtt egy 4—6 szénatomot, vagy pedig 4 vagy 5 szénatomot és kiegészítőleg egy további heteroatomként oxigénatomot tartalmazó 5—7 tagú telített gyűrűt képez. Ha R4 és R5 a nitrogénatommal együtt 4 vagy 5 szénatomot és további heteroatomként egy oxigénatomot is tartalmazó telített gyűrűt képez, a heteroatomok között legalább egy szénatomnak kell lennie. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknél R1 terc-butil- vagy (II) általános képletű amino-metil-csoportot jelent vagy pedig R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport. Különösen azokat az (I) általános képletű vegyületeket kell előnyben részesíteni, amelyekben R1 jelentése terc-butil-csoport és ugyanakkor R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom.vagy metilcsoport, mint pl. a 3-[3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-ont. Az R1 és R-R5 helyettesítőknél alkilcsoportként metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butÜ-, az R2 helyettesítőnél metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoport jön számításba. A (II) általános képletű ciklusos amino-metil-csoportok sorában előnyösek a pirrolidino-, piperidino-, hexametilén-imino- és morfolino-metil-csoportok. Az új 7H-tiazol [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-származékokat az alábbi eljárásváltozatok szerint állíthatjuk elő: a) valamely (III) általános képletű 3- -merkapto-2H-l,2,4-triazin-5-ont — ahol R3 jelentése egyezik a bevezetőben megadottal egy (IV) általános képletű 2-halogén-l-fenil-alkanonnal—ahol R1 jelentése valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése egyezik a bevezetőben megadottal, X jelentése halogénatom — való reagáltatás útján a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy pedig a reakció bázisos körülmények között történő lefolytatása útján először a megfelelő (V) általános képletű S-alkilezett 2H-l,2,4-triazin-5-ont állítjuk elő, majd ezt a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott, R3 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a hidroxilcsoport halogénatomra való kicserélése vagy egy aktivált szulfonsav- vagy foszforsavészterré alakítása és a kapott köztiterméknek egy (IX) általános képletű aminnal — ahol Rf és R5 a bevezetőben megadott jelentésűek — történő reagáltatása útján a 3 megfelelő, R3 helyén (II) általános képletű csoportot — ahol R4 és R5 a fenti jelentésűek — tartalmazó (I) általános képletű amino-metil-vegyületté — ahol R1 és R2 a fent megadott jelentésűek — alakítunk és ezt szabad alakban elkülönítjük vagy valamely alkalmas savval reagáltatva gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóvá alakítjuk; vagy b) valamely (IV) általános képletű 2-halogén-l-fenil-alkanont — ahol R\ R2 és X a fent megadott jelentésűek — előbb tioszemikarbaziddal való reagáltatás útján a megfelelő (VI) általános képletű 2-amino-6H-1,3,4-tiadiazinná — ahol R1 és R2 a fenti jelentésűek — és ezt savas körülmények közötti átrendeződés útján a megfelelő (VII) általános képletű 3-amino-2-imino-2,3-dihidrotiazollá alakítjuk, amelyet azután egy (VIII) általános képletű a-oxo-karbonsavval, illetőleg alkilészterrel — ebben a képletben R3 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy hidroxi-metil-csoportot, R7 pedig hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot képvi sei — való reagáltatás útján a megfelelő R3 helyén hidrogénatomot, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté — ahol R1 és R2 a megadott jelentésűek — ciklokondenzálunk; vagy c) az R1 helyén a bevezetőben adott meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R2, R , R4 és R5 jelentése egyezik a bevezetőben adott meghatározás szerintivel — előállítása esetén valamely, az (I) általános képlet bevezetőben adott meghatározásának egyébként megfelelő, de R° helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet formaldehid jelenlétében a kívánt R4 és R5 szubsztituenseket tartalmazó (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy az R1 helyén helyettesítetlen amino-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén az említett, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási vegyületet élőbb egy (X) általános képletű N-(hidroxi-metil)-acetamid-származékkal — ahol R8 jelentése trifluor-metil-, triklór-metil- vagy klór-metil-csoport — kondenzáljuk savas körülmények között, majd az R8 -CO- acilcsoportot elimináljuk, és a kapott (I) általános képletű amino-metil-vegyületet szabad alakban elkülönítjük vagy valamely alkalmas savval reagáltatva gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóvá alakítjuk. A savaddíciós sók előállításához például ásványi savak, mint kén- vagy foszforsav, hidrogén-halogenidek, különösen hidrogén-bromid és -klorid, valamint szerves savak, mint egy-hárombázisú karbonsavak, pl. ecet-, tej-, malein-, fumár-, oxál-, bor-, citromsav 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
