197752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4]triazin-7-onok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197752 A találmány tárgya eljárás szubsztituált 3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-származékok, valamint az ezeket tartalmazó, reumatikus betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására. A reumagyógyászatban alkalmazott nem-szteroid gyulladás elleni szerek általában viszonylag erős ciklooxigenáz-inhibitorok, amelyek meggátolják, hogy az arachidonsav endogén leépítésével gyulladás- és fájdalomkeltő prosztaglandinok keletkezzenek. Mindenesetre a ciklooxigenáz-aktivitás erős gátlását egykor terhelő mellékhatás kísérheti, mint/gyomor- és, bélífendszerrel kapcsolatos panaszok, Vésefynkdió-zavarok és allergiás reakciók (pl. bőrallérgia és asztmarohamok), amelyek különösen az egyébként hosszú időt igénylő kezeléseknél gyakran a terápia megszakítását teszik szükségessé (I. K. Brune, Eur. J. Rheumatol. Inflam. 5, 335—349, 1982). Ezeknél a klasszikus, nem-szteroid gyulladás elleni szereknél a hatásmechanizmushoz még az a további hátrány kapcsolódik, hogy a szerek a fájdalom, gyulladás és duzzadás tüneteit megszüntetik vagy csökkentik, de a gyulladásos, reumatikus megbetegedések alapját képező immunpatológiás folyamatokat nem befolyásolják, ennélfogva a betegség előrehaladását nem tudják feltartóztatni. A fentiekből következően sürgetően szükség volt olyan reumaellenes gyógyszerekre, amelyek előnyös hatásprofiljuk mellett abban különböznek az ismert nem-szteroid gyulladásellenes szerektől, hogy egyrészt jobban elviselhetők, másrészt kedvezően befolyásolják magát a reumatikus betegségfolyamatot. Eredményt Ígérő kiindulási anyagként kínálkoznak azok a gyógyszerek, amelyek erősebben avatkoznak be az arachidonsav-leépítés alternatív útjába azzal, hogy például gátolják az 5-lipogenázt és így megakadályozzák a gyulladáskeltő leukotriének excesszív képződését, dezaktiválják a nagyreaktivitású oxigéngyököket, melyek mint gyulladásközvetítők folyamatosan fenntartják az érzékeny reumás testrészekben a sejt- és szövetzavarokat, és/vagy helyreállítják a megzavart immunrendszert, ezzel lehetőséget teremtenek ahhoz, hogy a reumás betegségeket nagyobb mértékben lehessen a kiváltó okok alapján gyógyszeresen kezelni. Azt tapasztaltuk, hogy ha az adott esetben 2- és/vagy 6-pozícióban helyettesített 7H-tiazolo [3,2-b] [ 1,2,4] triazin-7-onok 3-helyzetébe bizonyos 3-helyettesített 5-(terc-butil) - -4-hidroxi-fenil-csoportot viszünk be, olyan újszerű vegyületeket kapunk, amelyek farmakológiái tulajdonságaik révén megfelelnek az előbb felvetett követelményeknek, következésképpen kiválóan alkalmasak reumatikus megbetegedések kezelésére. Az emésztőszerveket sem zavaró vegyületek — szemben az ismert, nem-szteroid gyul1 ladásgátlókkal — gátolják az arachidonsava' leépítő 5-lipogenázt, ugyanakkor nem mutatható ki a ciklooxigenázt érintő hatás. A vegyületek oxigéngyök-dezaktiváló hatását például az (R) Adriamycin (Farmitalia) modell szerint létrehozott gyulladás és a lipid-peroxidáció meggátlása révén lehet bemutatni és tapasztalni. Ezen felül a vegyületek előnyösen avatkoznak be a megzavart immunrendszerbe, amint ez az Arthus-reakció elfojtásával, és a Freundschem adjuvánssal vagy Typ II-Collagén-nel létrehozott arthritis patológiás model jében kialakuló visszatartott immunaktivités normalizálásával demonstrálható. \z irodalomból néhány 7H-tiazolo[3,2-b][1.2.4] triazin-7-on származék már megismerhető volt. így F. Soliman és társai antineoplasztikus aktív vegyületek kutatása során 6- (3-jód-sztiril) -3-metil-7H-tiazolo [3,2-b] -[1.2.4] triazin-5-ont állítottak elő anélkül, hogy a vegyület gyógyászati tulajdonságairól *ájékoztattak volna [Pharmazie 34 (1979) 392—394]. Ugyanezt a gyűrűrendszert építette k fel 6-helyzetű alkil-, illetve fenil-szubsztituenssel W. Klose és tsa (Liebigs Ann. Chen. 1984, 1302—1307. old.); ezek a vegyületel; feltehetően herbicid hatásúak. A DE-OS 31 46 300 sz. szabadalmi dokumentumban egy sor részlegesen hidrogénezett 7H-tiazolo [3,2-b] [ 1,2,4].triazin-7-on-származék melUtt a 3,6-difenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] - triazin-7-ont írták le, megemlítve a megfelelő 3-metil-6-fenil-származékot, ezek feltehetően ugyancsak herbicid hatással rendelkeznek. Találmányunk tárgya ezzel szemben eljárás új 7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-származékok előállítására, melyek a 3-helyzetben 3-helyettesített-5- (terc-butil) -4-hidroxi-fenil-csoporttal vannak helyettesítve és adott esetben a 2- és/vagy 6-helyzetben tovább; szubsztituenseket tartalmaznak, megjegyezve mindenesetre, hogy ha a biciklusos rendi zer 6-helyzetébe fenilcsoportot viszünk be, a kívánt hatás teljesen megszűnik. A találmány szerinti vegyületek az előbb említ att farmakológiai tulajdonságaik folytán alkalmasak gyógyszerkészítmények előállításához, különösen olyanokéhoz, amelyek gyulladásos reumatikus megbetegedések kezeléséhez szükségesek. Találmányunk tárgya tehát eljárás (I) általános képletű helyettesített 3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-származékok, valamint az R' és/vagy R3 helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására; az (I) általános képletben R1 jelentése egyenesláncú vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy (II) általános képletű amino-metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénato nos alkilcsoport, és 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
