197750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinalkaloidok N-demetilezésére
1977.50 A kiindulási anyagot az 1. példában leírtak szerint nyerjük vissza az 5%-os sósavas oldatból. 3) N-dezmetil-kodein 3,41 g (10 mM) 6- (0-acetil)-kodeint 80 ml 1,2-diklóretánban oldunk, 1 g (10 mM) nátrium-karbonátot adunk hozzá és keverés közben 0°C-on 19,8 g (12 ml, 100 mM) difoszgént csepegtetünk be. 30 percig 0°C-on kevertetjük, majd szobahőfokra hagyjuk melegedni és 20 órát kevertetjük és forraljuk. Nitrogénnel átöblítjük, a szervetlen sót kiszűrjük. A szerves fázist 3x20 ml 5%-os sósavval mossuk, majd bepároljuk. A maradékot 60 ml 5%-os sósavval forraljuk 5 órát. Lehűtjük 10°C alá, a termék kristályosán kiválik, kiszűrjük, jeges vízzel mossuk. A kristályos klórhidrátot vízben oldjuk, cc.ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist szárítjuk és bepároljuk. Az így nyert bázist acetonból vagy etilacetátból kristályosítjuk. Hozam: 2,3 g (80%) op.: I85°C PMR (CDCI3): 6,65dd (H-1,2; 2H); 5,7m (H-7; 1H); 4,9d (H-5ß; IH); 4,2m (H-6ß; 1H); 3,8s (-OMe; 3H). MS: m/e 285 (M+; 100%), 215 (50%) 4) N-dezmetil-dihidrokodein 3,43 g (10 mM) 6-(0-acetil)-dihidrokodeint N-demetileziink a 3. példában leírtak szerint. A savas hidrolízis után hűtésre a termék sósavas sója nem válik ki az oldatból, ezért közvetlenül cc. ammónium-hidroxiddal lúgosítva, a terméket kloroformos extrakcióval nyerjük és etanolból kristályosítjuk. Hozam: 1,9 g (66%) op.: 194°C PMR(CDC13): 6,7dd (H-1,2; 2H); 4,6d (H-5ß; 1H; 4,lm (H-6ß; 1H); 3,8s (-OMe; 3H). MS: m/e 287 (M+; 100%) 5) N-dezmetil-morfin 3,7 g (10 mM) 3,6-di-(O-acetil)-morfint 100 ml 1,2-diklóretánban oldunk, a 3. példákban leírtak szerint N-demetilezzük. A sósavas oldat lehűtése után cc. ammóniűm-hidroxiddal a pH-t 9-re állítjuk. A termék kristályosán leválik, szűrjük, hideg vízzel mossuk. Hozam: 2,1 g (77%); első generáció 1,8 g; a lúgos oldatból kloroform-izopropanol (3:1, v/v)-t alkalmazva extrakcióval 0,3 g második generáció, op.: 274-7°C PMR(DMSO-d6): 6,4dd (H-1,2; 2H); 5,6m (H-8; 1H); 5,2m (H-7; lH);4,7dd (H-5ß; 1H); 4,lm (H-6ß; 1H) MS: m/e 271 (M+; 100%); 201 (51%) 6) N-dezmetil-dihidromorfin 3,71 g (10 mM) 3,6-di-(0-acetil)-dihidromorfint 100 ml 1,2-diklóretánban oldunk és az 5. példában leírtak szerint N-demetilezzük. Hozam: 1,65 g (60%) op.: 262-6°C PMR (DMSO-d6): 6,5dd (H-1,2; 2H); 4,2d (H-5ß; 1H); 3,8m (H-6ß; 1H). 5 4 MS: m/e 273 (M+; 100%); 228 (22%); 150 (45%) 7) N-dezmetil-morfin-3-etilészter 3,55 g (10 mM) 6-(0-acetil)-etilmorfint N-demetilezzük a 3. példában közöltek szerint. A termék klórhidrátja hűtésre leválik, szűrjük, hideg vízzel mossuk. Ebből a bázist visszaválasztjuk, etanolból kristályosítjuk. Hozam: 2,5 g (84%) op.: 156-7°C 8) N-dezmetil-dihidromorfin-3-etiléter 3,57 g (10 mM) 6-(0-acetil)-dihidroetilmorfint N-demetilezünk a 4. példában közöltek szerint. A sósavas oldatból oldatból lúgosítva extrahálással nyerjük a terméket, etilacetátból kristályosítjuk. Hozam: 2,32 g (77%) op.: 128—31°C PMR(CDClj): 6,6dd (H-1,2; 2H); 4,5d (H-5ß; 1H); 4,lm (-0-CH2-CH3; 2H); 3,95m (H-6ß; 1H); l,4t (0-CH2-CH3; 3H). MS: m/e 3Ö1 (M+; 100%) 9) N-dezmetil-dezoxikodein-E 1,42 g (5 mM) Dezoxikodein-E-t oldunk 50 ml 1,2-diklóretánban. Hozzáadunk 0,5 g (5 mM) nátrium-karbonátot és a kapott szuszpenzióhoz kevertetés és jeges hűtés közben 6,0 ml (50 mM) difoszgént csepegtetünk. 30 perc kevertetés után a hűtést megszüntetjük, majd 15 órát forraljuk kevertetés közben. Lehűtés után nitrogénnel öblítjük, majd a szervetlen sót szűrjük és a szerves fázist 2x20 ml 5%-os sósavval, sós vízzel mossuk. A diklóretánt vákuumban lepárolva a maradékhoz 60 ml vizet adunk és vízfürdőn melegítjük 8 órát. Lehűtve lúgosítunk (pH 10'; cc. NH4OH) és 3x30 ml kloroformmal extrahálunk. A kloroform szárítása (magnézium-szulfát) után vákuumbepárlással kapjuk az N-dezmetil-dezoxi-kodein-E-t (6,0 g, 60%), amely vékonyréteg-kromatográfiásan homogén. A bázis nem kristályosodik, de alkoholos oldatát 48%-os hidrogén-bromiddal savanyítva, kristályos hidrobromid nyerhető. Olvadáspontja: 307—310°C. 10) N-dezmetil-dihidro-dezoxikodein-E 1,4 g (5 mM) dihidro-dezoxikodein-E-ból kiindulva a 9. példában leírtak szerint a kloroformos extrakció után 0,45 g (33%) kristályos N-dezmetil-dihidro-dezoxikodein-E-t kapunk. Etilacetátból kristályosítva olvadáspontja: 91—92°C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (III) általános képletű — a képletben Z jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CH-csoport, Y jelentése =0, =H2 vagy a-OH és H, R, jelentése H vagy (1—4 szénatomos) alkil-csoport N-dezmetil-morfin-vegyületek előállítására (I) általános képletű — a képletben Z jelentése a fenti, Y’ jelentése =0, =H2 vagy a-(l—3 szénatomos) -alkanoiloxi-csoport és H, 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
