197749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo[3,4-d] pirimidin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
30. példa 7-[2-(benzil-oxi)-etil] -5-butil-3 - (metil - -amino)-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása 2,1 g (6,8 mmól) 1-[2- (benzil-oxi)-etilj - -3-butil-6-hidrazino - uracil és 1,36 ml (20 mmól) metil-izotiocianát 20 ml dimetil-formamidda! készült oldatát 120°C-on 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 20 ml 50%-os metanolt adunk és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A nyers kristályokat dimetil-formamid, metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 0,94 g (40%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga kristályok formájában, olvadáspontja 214—216°C. Elemanalízis-eredmények a C|9H25N503 öszszegképlet alapján: számított: C=61,44%, H=6,78%, N = 18,85% talált: C=61,42%, H=6,53%, N = 19,09% 31. példa 5-Butil-3-(etil-amino)-7-(4-metoxi-benzil) -pirazolo[3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása 0,64 g (2 mmól) 3-butil-6-hidrazino-l-(4- -metoxi-benzil)-uracil és 0,53 ml (6 mmól) etil-izotiocianát 6 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 90°C-on 14 órán keresztül, majd 110°C-on 14 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 2 ml vizet adunk és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott nyers kristályokat dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. 0,52 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 234—236°C. Elemanalízis-eredmények a C19H25N503 öszszegképlet alapján: számított: C=61,44%, H=6,78%, N=18,86% talált: C=61,35%, H=6,93%, N=18,77% 32. példa 7-(4-Amino-benzil)-5-butil-3-(metil-amino)-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion-hidrogénklorid előállítása lg (2,6 mmól) 5-buti 1 -3- (metil-amino) -7- - (4-nitro-benzil) -pirazolo[3,4 - d] pirimidin - -4,6(5H, 7H)-dion 5 ml tömény sósavoldattal és 2,5 ml etanollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 3,75 g ón (II)-klorid 5 ml etanollal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot forró vízből kristályosítjuk. 0,42 g'(46%) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában, olvadáspontja >310°C. Elemanalízis-eredmények a CI7H22N602-HC1* •0,5H2O összegképlet alapján: számított: C=52,64%, H=6,24%, N=21,67% talált: C=52,48%, H=5,73%, N=21,35% 21 Formálási példa Ha a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyszerként vagy profilaktikus célra használjuk, a gyógyszert például az alábbi formálásokkal készíthetjük el. 22 Tabletta előállítása (1) 7-(3-klór-benzil)-3-(metil-amino) -5-propil-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4,6-(5H, 7H)-dion 20 mg (2) laktóz 35 mg (3) kukoricakeményítő 150 mg (4) mikrokristályos cellulóz 30 mg (5) magnézium-sztearát 5 mg összesen 240 mg A fenti (1), (2), (3) komponenst, a (4) komponens 2/3-ad részét és az (5) komponens 1/2-ed részét összekeverjük és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) és (5) komponensek fennmaradó részét, és a kapott keveréket tablettává préseljük. 2. Kapszula előállítása (1) 7-benzil-3- (metil-amino)-5-propil-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6 (5H, 7H)-dion 20 mg (2) laktóz 100 mg (3) mikrokristályos cellulóz 70 mg (4) magnézium-sztearát 10 mg összesen 2ü0 mg A fenti (1), (2), (3) komponenst és a (4) komponens 1/2-ed részét összekeverjük és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) komponens fennmaradó részét, és a keveréket zselatin kapszulába töltjük. Biológiai hatás vizsgálata I. kísérlet Az (I) általános képletű vegyületek nootróp hatását az úgynevezett passzív elkerülési feladattal tanulmányozzuk. A készülék egy világos és egy sötét kamrából áll. öthetes hím egereket helyezünk először a világos kamrába. Amikor az állatok belépnek a sötét kamrába, elkerülhetetlenül egy 0,5 mA-es, 3 másodpercen át tartó elektromos sokkot kapnak. Az ilyen állatok több héten át emlékeznek arra, hogy elektromos sokkot kaptak. A fenti memóriában megőrzött emléket ezután egy alább ismertetett eljárással kitöröljük, és vizsgáljuk az (I) általános képletű vegyületek hatását a memória visszanyerésére. Az elektromos sokknak kitett állatokat szén-dioxid-gázzal töltött 4 1-es üvegedénybe helyezzük. Amikor a légzés megszűnik, az állatokat kivesszük az edényből, és mesterséges lélegeztetéssel eszméletre térítjük. Az így kezelt állatok memóriájából kitörlődik a fenti elektromos sokk tapasztalata. A következő napon elvégezzük a memóriavisszaállítási kísérletet. Az egereket ismét 197749 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
