197748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-es helyzetben kvaternerezett piridil-tio-alkiltio-csoporttal helyettesített karbapenem származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197748 A. 2- (2-Merkapto-etiltio) -1-metil-piridinium-jodid és/vagy -fluorid (Az eljárást a B. reakcióvázlat mutatja be) 0,63 ml (7,5 mmól) 1,2-etán-ditiol, 21 ml víz és 4 ml tetrahidrofurán elegyéhez egyidejűleg hozzáadtunk 0,90 g (3,72 mmól) 2-fluor-l-metil-piridínium-jodidot [amelyet G. B. Bariin és J. A. Benbow írt le, J. Chem. Soc. Perkin II, 1974, 790] és 5—6 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot, hogy a pH értékét 6, és 7 között tartsuk. A 2-fluor-l-metil-piridinium-jodid adagolásának befejezése után a reakcióelegyét 23°C-on kevertük, miközben a pH értékét 7,1-en tartottuk az 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával. Amikor a reakcióelegy pH-értéke 7,1-nél állandósult, az oldószereket nagy vákuumban lepároltuk, és az elegyet szárazra pároltuk. A szilárd maradékot 3X10 ml éterrel, majd 2X8 ml acetonitrillel trituráltuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk, így 0,10 g N-metil-2(lH)-piridotiont kaptunk. Az acetonitriles oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. 0,74 g 2-(2-merkapto-etiltio)-l-metil-piridinium-jodidot és/vagy -fluoridot kaptunk kevés szervetlen sóval együtt. Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) vmax-érték: 1617 cm-1 (piridínium). 'H MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek: 2,75—3,1 (multiplett, 2H, CH2SH), 3,4—3,9 (multiplett, 3H, CH2S és SH), 4,17 (szingulett, 3H, piridínium metijcsoportja), 7,6—9,2 (multiplett, 4H, piridínium protonjai). A 0,38 g mennyiségű, acetonitrilben oldhatatlan anyag 1,2-di (1 -metil-piridínium-2- -tio) -etán-dijodid és/vagy -difiuorid vagy -monojodid-monofluorid volt kevés szervetlen sóval együtt. 'H MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek: 3,90 (4H, szingulett, SCH2CH2S), 4,21 (6H, szingulett, a piridínium metilcsoportjai), 7,7—9,1 (8H, multiplett, a piridínium protonjai). A tiolt további tisztítás nélkül használtuk fel. B. (5R.6S) -6- (lR-Hidroxi-etil) -3- [ (1-metil-piridínium-2-il) -2-tioetiltioj -7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát (Az eljárást a C. reakcióvázlat mutatja be) 0,624 g (1,79 mmól) (5R, 6R)-6-(lR-hidroxi-etii) -3,7-dioxo-l-azabiciklo[3.2.0] heptán-2R-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 7 ml acetonitrillel készített, 0°C hőmérsékletű és nitrogén atmoszférában tartott oldatához 0,374 ml (2,15 mmól) diizopropil-etil-amint és 0,446 ml (2,15 mmól) difenil-klór-foszfátot adtunk. A reakcióelegyet 30 percig kevertük, majd 1,2 g nyers 2-(2-merkapto-etiltio)-1-metil-piridínium-jodid és/vagy -fluorid 6,5 ml acetonitril és 1,1 ml víz elegyével készített szuszpenziójával kezeltük, és 10 perc alatt hozzácsepegtettünk 0,374 ml (2,15mmól) diizopropil-etil-amint. Az elegyet 1,25 órán 7 át kevertük 5°C-on, és 40 ml hideg vizet adtunk hozzá. A kapott oldatot 3,5X9 cm méretű PrepPak-500/C,8 (Waters Associates) oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként 25—40% acetonitrilt tartalmazó vizet használva. Liofilizálás után 0,60 g sárgás port kaptunk. Ezt 31 ml tetrahidrofuránban és 0,15 M pufferoldatban (egybázisú káliumfoszfát és nátrium-hidroxid, pH=7,22) oldottuk, az oldathoz 31 ml étert és 0,58 g 10%-os pálládium/szén katalizátort adtunk, majd 1 órán át hidrogéneztük 23°C-on, 5,3 kPa nyomáson. A szuszpenziót Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük, a két fázist elválasztottuk, a szerves fázist 2X10 ml pufferrel extraháltuk. A vizes fázisokat egyesítettük, 2X20 ml éterrel mostuk, vákuumban 20 ml térfogatig bepároltuk, és 3,5X12 cm méretű PrepPak—500/C18 oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként 0—4% acetonitrilt tartalmazó vizet használva. A liofilizálás után kapott 0,16 g terméket újabb tisztításnak vetettük alá nagynyomású folyadékkromatográfiával (p-bondapak C,8). Liofilizálás után 0,078 g (11%) cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) vmax-értékek: 3000—3700 (OH), 1750 (C= =0 a beta-laktámnál), 1610 (piridínium), 1588 (karboxilát) cm-1. 'H MMR spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,23 (dublett, J=6,3 Hz, 3H, CH3CHOH), 2,8—3,5 (multiplett, 6H, H-6, H-4, H-5, Cü2S-piridínium), 3,5—3,8 (multiplett, 2H, SCH2CH2S piridínium), 4,17 (szingulett, piridínium metilcsoportja), 3,9—4,4 (multiple«, CH3CIJOH), 7,4—8,7 (multiplett, 4H, piridínium protonjai). Ultraibolya spektrum (víz) Xmax: 248 (e 4187), 309 (e 10336). [a]“=6,6° (c=0,37; víz). 8 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletü kvaternerezett 2-piridil-tio-aikil-tio-karbapenem-származékok — ebben a képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport; R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, n =1,2 vagy 3 — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletü vegyületet — ahol R1 a tárgyi körben megadott jelentésű, R2’ egy szokásos, könnyen eltávolítható, karboxilcsoportot védő csoport — közömbös szerves oldószerben egy, az L szokásos kilépő csoportnak a 2-helyzetbe történő bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletü vegyületet — ahol R1 és R2’ a fenti jelentésű, L egy szokásos kilépő csoport — egy (V) általános képletü piridil-tio-alkil-merkaptánnal — ahol n jelentése a fenti — reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, bázis jelenlétében, majd a 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
