197748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-es helyzetben kvaternerezett piridil-tio-alkiltio-csoporttal helyettesített karbapenem származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
6 5 kúak, amelyekből közvetlenül a beadás előtt kell alkalmas vivőanyaggal, például steril vízzel befecskendezhető oldatot készíteni. Az alkalmazott dózis nagy mértékben függ az illető vegyülettől, a beadás módjától, a 5 kezelt egyedtől és állapotától, a betegségtől és az azt kiváltó kórokozóktól. Az előnyös dózist és a beadási módot az orvosnak kell megállapítania. Általában azonban a vegyületeket parenterálisan vagy orálisan adhat- 10 juk be az emlős állatoknak vagy az embereknek napi 5—200 mg/kg dózisban. Az adagolás általában osztott dózisokban történik, például naponta három vagy négy alkalommal. Az alábbiakban biológiai adatokkal mu- 15 tatjuk be az (I) általános képletű vegyületek széles spektrumú antibakteriális hatását, mind in vitro, mind in vivo, és a csekély toxicitását. In vitro aktivitás , 20 Az 1. példában leírt módon előállított vegyület mintáit vízben oldottuk és táptalajjal hígítottuk, majd különféle mikroorganizmusokkal inkubáltuk 37°C-on egy éjszakán át. Az alábbi minimális gátló koncentráció 25 (M.I.C.) értékeket kaptuk pg/ml dimenzió 1 ban. Az 1. példa szerinti karbapenem-származék in vitro antibakteriális aktivitása Mikroorganizmus M.I.C. ér-PD50 30 ték pg/ml I.M. Str. pneumoniae 0,0005 Str. pyogenes 0,0005 Staph, aureus 0,004 35 Staph, aureus-1-50% szérum 0,008 Staph, aureus (Pen-R) 0,004 Str. faecalis 0,13 E. coli 0,008 Vegyület Verszint, pg/ml /példa 10 20 30 45 száma/ perccel a beadas után Mikroorganizmus E. coli K. pneumoniae K. pneumoniae Pr. mirabilis Pr. vulgaris Pr. morganii Pr. rettgeri Ser. marcescens Ént. cloacae Ent. cloacae Ps. aeruginosa Ps. (Carb-R) In vivo aktivitás Az 1. példa szerint előállított vegyület in vivo hatékonysága kísérletileg megfertőzött egereknek történő intramuszkuláris beadás után az alábbi táblázatban látható. Feltüntetjük a PD50 értéket (ez az a mg/kg dimenziójú dózis, amely a megfertőzött egerek 50%-ának védelméhez szükséges). Védőhatás megfertőzött egerek intramuszkuláris kezelésénél Mikroorganizmus PD50 mg/kg (az 1. példa szerinti vegyülettel törté__________________nő kezelésénél)________ Ps. aeruginosa 2,9 Kezelési program: az egereket i.m. kezeltük a vegyülettel a megfertőzéssel egyidejűleg, majd 2 óra elteltével. Vérszint egéren intramuszkuláris beadás után Az 1. példa szerinti vegyületből 20 mg/kg dózist adtunk be intramuszkulárisan az egereknek. A kapott vérszint-értékeket és a felezési időt az alábbi táblázat tartalmazza. M.I.C. ér- PDS0 ték pg/ml I.M. 0,016 0,03 0,06 0,016 0,016 0,06 0,13 0,03 0,06 0,13 8 2,9 2 60 90 perc AUCXX jug- h/ml 1 11,1 8 3,6 1 <0,3 ^0,3 8 4,1 A vegyületeket 0,1 M foszfát pufferben (pH= =7) szolubilizáltuk. A kapott értékek egyetlen vizsgálatból származnak. A vegyület vizsgálatához 4 egeret használtunk fel. *tl/2 a felezési idő percben. **AUC a görbe alatti területre vonatkozik. Kinyerés a vizeletből Az 1. példa szerint előállított vegyületet 20 mg/kg dózisban adtuk be intramuszkulárisan egereknek, majd meghatároztuk a vegyület mennyiségét a vizeletben 24 óra elteltével. A kapott eredményt az alábbi táblázat tartalmazza. Az 1. példa szerinti vegyület mennyisége a vizeletben 20 mg/kg dózisban egereknek történő intramuszkuláris beadásnál 50 Vegyület A beadás után 24 óra alatt (példa száma) a dózisnak a vizeletbe került hánvada, °Á 1-----------------3TJ— -----------55 A vegyületet 0,1 M foszfát pufferben (pH=7) szolubilizáltuk. A kapott érték egyetlen vizsgálatból származik, amelyhez 4 egeret használtunk fel. A találmányt az alábbi példa segítségé„ vei részletesen ismertetjük. 60 1. példa (5r,6S) -6- (1 R-Hidroxi-etil)-3- [ (1 -metil-piridinium-2-il)-2-tioetiltioj -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előál-65 lítása 4
