197748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-es helyzetben kvaternerezett piridil-tio-alkiltio-csoporttal helyettesített karbapenem származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197748 sékletet alkalmazunk. Különösen előnyösen a reakciót hűtés közben folytatjuk le, például 0°C és —10°C között. A (II) általános képletű közbenső termék piridilcsoportjában lévő nitrogénatom kvaternerezését úgy végezzük el, hogy a (II) általános képletű közbenső terméket közömbös szerves oldószerben egy R5-X‘ általános képletű alkilezőszer legalább ekvivalens menynyiségével és legfeljebb körülbelül 50 mólfeleslegnek megfelelő mennyiségével reagáltatjuk. A képletben R5 jelentése a fenti, X1 jelentésé egy szokásos kilépő csoport, például halogénatom (azaz klór-, bróm- vagy jódatom, különösen előnyösen jódatom) vagy szulfonátésztercsoport, így mezilát-, tozilátvagy triflátcsoport. Nem-reakcióképes szerves oldószerként például kloroformot, diklórmetánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetont, dimetíl-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot alkalmazunk. Az alkilezési reakció hőmérséklete nem kritikus, és előnyösek a 0°C és 40°C közötti hőmérsékletek. Különösen előnyösen a reakciólépést szobahőmérsékleten folytatjuk le. A képződő (I’) általános képletű közbenső termék egy X1 képletű elleniont tartalmaz, amely például az alkilezőszertől származik. Ezt az elleniont ebben a lépésben vagy egy későbbi lépésben, például a védőcsoport eltávolítása után egy másmilyen ellenionra cserélhetjük ki, így egy olyanra, amely gyógyászatiig johban elfogadható. Az ellenion kicserélését szokásos módszerekkel végezhetjük. Ügy is eljárhatunk, hogy az elleniont a védőcsoport lehasításával egyidejűleg távolijuk el. Az (T) általános képletű közbenső termékből a karboxilcsoportot védő R2’ csoportot a szokásos módszerekkel távolijuk el, például szolvolízissel, redukcióval vagy hidrogénezéssel. Ha katalitikus hidrogénezéssel eltávolítható védőcsoportot, így p-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril- vagy 2-naftil-metil-csoportot alkalmazunk, akkor az (I’) általános képletű közbenső terméket alkalmas oldószerben, például dioxán, víz és etanol elegyében vagy tetrahidrofurán, vizes dikálium-hidrogénfoszfát és izopropanol elegyében stb. 100—400 kPa nyomáson hidrogénezzük hidrogénező katalizátor, így palládium/ szén, paliádium-hidroxid, platinaoxid stb. jelenlétében, 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, 0,24—4 órán át; az (I) képletű karbonsavat kapjuk. Ha az R2’ csoport például o-nitro-benzil-csoport, az eltávolítására fotolízist is alkalmazhatunk. Enyhe körülmények között, cinkkel történő redukcióvál eltávolíthatjuk az olyan védőcsoportokat, mint amilyen a 2,2,2- -triklór-etil-csoport. Az allil védőcsoportot egy palládiumvegyület és trifenil-foszfin keverékéből álló katalizátorral távolíthatjuk el aprotikus oldószerben, például tetrahidro-3 furánban, dietiléterben vagy diklórmetánban. A karboxilcsoportot védő egyéb szokásos csoportokat a szakirodalomból ismert módszerekkel távolíthatjuk el. Végül, amint azt fentebb már említettük, azokat az (I’) általános képletű vegyületeket, ahol R2' jelentése egy fiziológiás körülmények között hidrolizálható észtercsoport, például acetoxi-metil-, ftalidil-, indanil-, pivaloiloxi-metil-, metoxi-metil-csoport stb., közvetlenül beadhatjuk a kezelt egyednek, a védőcsoport eltávolítása nélkül, mivel ezek az észterek in vivo hidrolizálnak fiziológiás körülmények között. Némelyik (I) általános képletű vegyület optikai izomerek, valamint ezek epimer elegyei alakjában képződhetnek. A találmány valamennyi optikai izomer és epimer elegy előállítására kiterjed. . Ha például a 6-os helyzetű szubsztituens hidroxi-etil-csoport, ez a szubsztituens vagy R, vagy S konfigurációjú lehet, és a találmány mind a képződő izomerek, mind epimer elegyeik előállítására kiterjed. Az (I) általános képletű új karbapenem-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik hatékony antibiotikumok különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, és felhasználhatók például állati takarmányok adalékaként a növekedés elősegítésére, élelmiszerekben tartósítószerként, vagy bakteriad hatású anyagként ipari alkalmazásokhoz, például vizes festékekben, vagy papírgyári keringtetett vízben a káros baktériumok szaporodásának gátlására, valamint fertőtlenítőszerként orvosi és fogászati eszközökhöz a káros baktériumok elpusztítására vagy szaporodásuk gátlására. A vegyületek azonban különösen hasznosak a Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok által okozott fertőző betegségek kezelésénél embereken és állatokon. A találmány szerinti, gyógyászatilag aktív vegyületeket önmagukban vagy gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk fel. Ez utóbbiak a biológiailag aktív karbapenem-származék mellett gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak. A vegyületeket sokféleképpen adhatjuk be. A legfontosabb az orálisan, helyileg vagy parenterálisan (például intravénás vagy intramuszkuláris befecskendezéssel) történő beadás. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak, így kapszulák, tabletták, porok stb., vagy folyadékok, így oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A befecskendezésre alkalmas készítményeket — a befecskendezés ugyanis az előnyös beadási mód — egységnyi dózist tartalmazó alakban állíthatjuk elő, ampullába vagy több dózist magábafoglaló tartályokba töltve, s e készítmények segédanyagokat is tartalmazhatnak, például szuszpendáló, stabilizáló és diszpergáló szereket. A készítmények lehetnek azonnal felhasználhatók, vagy porala-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
