197747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197747 12 szűrjük. Forró vízből kétszer átkristályosítva a kívánt termék analitikai mintáját kapjuk (4,5 g), olvadáspont (op.) > 300°C. 2. példa Az jl. példában leírt eljárás segítségével, megfelelő heteroaril- vagy szubsztituált heteroaril-metil-aminokból kiindulva a következő 9-(heteroaril- vagy szubsztituált heteroaril) - -metil-guanin-származékokat állítjuk elő: 9-(2-Tienil-metil)-guanin, op. > 300°C. 9-[ (2-Piridinil)-metil]-guanin, op. >300°C. (ismert vegyület': J. Am. Chem. Soc. 81, 3046 (1959)). 9- [ (3-Metil-2-tienil) -.metil] -guanin, op. > 290°C (bomlás). 9-[ (2-M.etil-3-tieni 1) -metil]-guanin, op. > 270°C (bomlás). 9-[ (Benzo [b] tien-3-il)-metil]-guanin, op. > 300°C (bomlás). 9- (3-Tienil-metil)-guanin, op. 320—322°C (bomlás). 2A. példa 2-Amino-9- [ (2-tienil)-metil] -6-kIór-purin 2-Amino-6-klór-purin (Aldrich Chemical Co.) (7,47 g; 0,44 mól), kálium-karbonát (6,64 g; 0,48 mól) és 3-tienil-bromid (lásd a 3,746,724 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) (7,8 g; 0,44 mó ) keverékét dimetil-formamidban (200 m ) nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 48 óráig keverjük. A keveréket leszűrjük a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, etil-étert adunk hozzá és a csapadékot szűréssel összegyűjtve 7- és 9-szubsztituált klór-purinok keverékét kapjuk. A 9-izomer tiszta mintáját szilikagél kromatográfiával állítjuk elő, 5% metanol/metilén-klorid eluenst használva a 7-izomertől való elválasztásra. Aceton/ /metanol elegyből kristályosítva analitikai mintát kapunk (2,36 g), amely 185°C-on lágyul meg (bomlás) és 203—204°C-on olvad (bomlás). 2B. példa A 2A. példa eljárását használva és megfelelő heteroaril- vagy szubsztituált heteroaril-metil-halogenidekből kiindulva a következő 2-amino-9-[ (heteroaril- vagy szubsztituált heteroaril)-metil]-6-klór-purint állítjuk elő: 2-Amino-9- [ (2,5-dimetil-3-tienil) -metil] -6- -klór-purin, op. 190—192°C (a 2,5-dimetil-3- -tienil-klorid kiindulóanyagot irodalmi módszerrel állítjuk elő; Buu-Hoi és Nguyen-Hoan, Trav. Chim. 68, 5, 1949)). 2-Amino-9- (3-furanil-metil) -6-klór-purin (a 3-furfuril-klorid kiindulóanyagot irodalmi módszerrel állítjuk elő; S.P. Tanis, Tetrahedron Letters 23, 3115, (1982)). 2C. példa 9- [(2,5-Dimetil-3-tienil)-metil] -guanin 2-Amino-9- [ (2,5-dimetil-3-tienil) -metil] -6- -klór-purin (3,8 g; 12,9 millimól) és 2n HCI-ol-11 dat keverékét gőzfürdőn 3 óra hosszat melegítjük, majd 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután In nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a keveréket még 5 percig melegítjük. Ezután a keveréket ecetsavval megsavanyítjuk, lehűtjük és átszűrjük. 3,6 g terméket kapunk. Analitikai mintát szilikagél-kromatográfiával állítunk elő 10% metanol/kloroform eluenst használva. Op. > 300°C (bomlás) 2D. példa A 2C. példában leírt eljárást követve 9- -(3-tienil)-guanint állítunk elő; op. 322°C (bomlás). 3. példa 9-[(5-Etil-2-tienil)-metil] -guanin 2-Amino-6-klór-4-pirimidinol-monohidrátot (22,96 g; 119,3 millimól) metoxi-etanolban (300 ml) szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 5-etil-2-tienil-amint (16,58 g; 119,3 millimól) (előállítva 2-etif-tiofénből, J. Am. Chem. Soc. 70, 4018 (1948) szerint)). A képződött oldatot visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk, majd 16,8 ml trietil-amint adunk hozzá és a visszafolyatást 18 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe (600 ml) öntjük, ecetsavval (100 ml) hígítjuk, majd nátrium-nitrit (16 g) vízzel (100 ml) készült oldatával kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, a képződött lazacszínű nitrozovegyületet szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. A nyers nitrozo-pirimidint ezután formamid (200 ml) és 90% hangyasav (100 ml) elegyében 70°C-on nátrium-ditionittal redukáljuk, majd 20 percig forraljuk. A reakcióelegyet vízzel (300 ml) hígítjuk és a forralást 30 percig folytatjuk, forrón átszűrjük, majd hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. A nyers N-formilszármazékot (28 g) szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. majd hangyasavval (10 ml) és formamiddal (100 ml) visszafolyatási hőmérsékleten 4 órán át ciklizáljuk. A forró reakcióelegyet 500 ml jeges vízre öntve a nyers guanint kapjuk.. melyet tisztítás céljából forró l,5n HCI-oldatban oldunk, aktív szénnel kezelünk, majd ammónium-hidroxiddal kicsapunk. A nyers guanint ezután újraoldjuk forró In NaOH-oldatban, aktív szénnel kezeljük, átszűrjük és a szűrletet ecetsavval megsavanyítva a várt terméket kapjuk, melyet a következő műveletben további tisztítás nélkül használunk. 4. példa A 3. példában leírt eljárás segítségével és 2-amino-6-klór-4-pirimidinolból és 2-tienil-aminból kiindulva 9-(2-tienil)-guanint állítunk elő; op. > 300°C. Az előző példák szerinti eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
