197747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197747

13 14

vegyület

tömeg

(gramm)

%

9- [(3-p iridinil)-metil] -guanin

A,5

24,3

9- [(2-tienil-met i l)]-guanin

62,4

48,6

9- [(2-pir idinil)-metil] -guanin 9- [(3-meti 1-2-tienil)-metil] —

4,0

22,4-guanin

9- [(2-metil)-3-tienil)-metil] -4,9

11.3-guanin

8,9

76

9-(3-tieníl-metil) -guanin

1,04

45

5. példa

8-Bróm-9-(2-tienil-metil)-guanin

N-Bróm-szukcinimidet (2,82 g; 15,7 millimól) adunk 9-(2-tienil)-guanin (3,5 g;

14,1 millimói) és dimetil-formamid (100 ml) hideg (0°C) szuszpenziójához és a keveréket 30 percig 0°C-on és 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióé legyet 75 ml vízzel hígítjuk és leszűrjük. A terméket dimetil-formamidból átkristályosítva analitikai mintát kapunk, kitermelés 3,1 g; op. 294—295°C (bomlás).

6. példa

Az 5. példában leírt eljárást megismételve és minden esetben a megfelelő 9- ((szubsztituált heteroaril) -metil] -guaninokból kiindulva a következő 8-bróm-9- [ (szubsztituált heteroaril) - metil] -guaninokat állítjuk elő:

vegyület

8-bróm-9- [(2-metil-3-ti ení1)-guanin 8-bróm-9- [(benzo [b] -tien-3-íl)-metil]-guan in

8-Bróm-9-(5-etil-2-tienil-metil] -guanin,

8 Bróm-9- [ (2-metiI-3-tíenil)-metil] -guanin, op. > 280°C (bomlás).

8 Bróm-9- [ (benzo [b] tien-3-il)-metil] - gua- 20 nin, op. 258—260°’C (bomlás).

7. példa

8- Bróm-9- [ (3-piridiníl) -metil] -guanin

N-bróm-szukcinimidet (1,59 g; 8,95 millimól) adunk 9-[ (3-piridil)-metil]-guanin 25 (2,0 g; 8,14 millimói) és jégecet (20 ml) szuszpenziójához és a keveréket szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. A reakcíókeveréket bepároljuk csökkentett nyomáson, majd vízzel hígítjuk és átszűrjük. A nyers terméket 30 vízzel eldörzsöljük, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés 1,91 g; op. > 300°C.

Az előző példák szerint eljárva a következő vegyületeket kapjuk:

op

tömeg

%

(gr amm)

280

0,53

81

258-260

0,58

92

bomlás

8. példa

8-Amino-9-(5-etil-2-tienil-metil)-guanin-hidroklorid

8-Bróm-9- (5-etil-2-tienil) -guanin (6,5 g; 18,3 millimói) és 60% vizes hidrazin (200 ml) keverékét nitrogénatmoszférában 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 2-Metoxi-etanolt (50 ml) adunk hozzá és a visszafolyatást levegőn még 48 órán át folytatjuk. A narancsbarnás oldatot lehűtjük, vízzel (150 ml) hígítjuk és éjszakán át hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. A kapott nyers terméket hidrokloridsóvá alakítjuk át, forró izopropanolból és In HCI-oldatból való átkristályosítás útján.

Kitermelés 0,49 g; op. 215—218°C (bomlás).

9. példa

A 8. példában leírt eljárást alkalmazva és alkalmas 8-bróm-9- [ (szubsztituált heteroaril)-metil]-guaninokból kiindulva a követke-8

ző 8-amino-9-[(szubsztituált heteroaril)-metil]-guaninokat állítjuk elő:

8~Amino-9- [ (3-piridil) -metil] -guanin, op. 50 300°C, továbbá

a. 8-amíno-9-(2-tienil)-guanin vagy 8-amino-9- [ (2-tienil) - metil] - guanin-hidroklorid. 0,5 H20, op. 223—226 (bomlás),

b. 8-amino-9- [ (3-tienil) -metil] -guanin-mono- 55 hidroklorid-monohidrát, op. 275—278°C (bomlás),

c. 8-amino-9- [ (3-metil-2-tienil)-metil] -guanin . 0,25 H20, op. 290°C (bomlás),

d. 8-ámino-9- [ (benzo [b] tien-3-il) -metil] -guanin . 0,5 H20, op. > 300°C (bomlás).

60 A kiindulóanyagok, mint 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-aminok, 2-tienil-amin (2-[amino-metil]-tiofénnek vagy 2-tioféh-metil-aminnak is nevezik) kereskedelmileg kaphatók (például Aldrich Chemical Company). A szubsz- 65 tituált tienil-aminokat a szubsztituált tiofé-