197747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197747 1137 (1981)) szelektív sejtmérgező hatást gyakoroltak T-sejtekre (timusz-eredetű T-limfociták) hasonló koncentrációjú 2’-dezoxi-guanozin jelenlétében és nem voltak mér-9 gezőek B-sejtekre (csontvelő-eredetű B-limfociták) hasonló mennyiségű 2’-dezoxi-guanozin jelenlétében. Jellemző példákat adunk meg az „Aktivitás táblázatiban. 10 Aktivitás táblázat Példa Ar1 Előállítás PHP-4 HTBA-1 száma módszere IC 50 /juM/ T-sej t+dGuo /10 jiM/ ICso/jliM/ 1 . 3-Py B 21,9 51,4 2,vagy 9a. 2-Th A vagy B 0,17 0,83 3. 2-Th-5-Et B 0,93 4,15 9b. 3-Th A, B vagy C 0,085 0,49 9c. 2-Th-3-CH3 B 4,05 8,6 1 6Ac . 3-Th-2-CH3 A 1,72 18,2 l6Ab. CH2-2-Th A 6,25 17,6 16Ah. 3-Th-5-CH3 A 0,63 2,8 16Af, a csoport A 8,45 >12,5 9d. b csoport B 140 16Ad. 2-Th-5-Me A 16Ae. 2-Py A 4,6 1Py = piridin. Th = tiofen, dGuo = dezoxi-guanidin; IC50 = gátló koncentráció 50%-a Mivel a T-sejtek központi szerepet játszanak az immunválaszban, a találmány szerinti vegyületek az immunválasz szabályozására használhatók autoimmun betegségek, mint rheumatoid arthritis, általános lupus erythematosus, gyulladásos bélbetegségek, sclerosis multiplex, fiatalkori diabetes, rák és vírusus fertőzések esetében. így a találmány kiterjed az I általános képletű vegyieteket tartalmazó készítményekre, melyek melegvérüeknél abnormális immunválasszal járó autoimmun betegségek kezelésére alkalmasak. A találmány ezen aspektusa értelmében a találmány szerinti vegyületek tulajdonságait oly módon hasznosítjuk, hogy melegvérűeknek a legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény hatásos mennyiségét adjuk be, és a készítmény legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények bármely alkalmas úton formulálhatók, előnyösen orális, parenterális, szemészeti, helyi alkalmazáshoz vagy végbélkúpok formájában. Például a találmány szerinti vegyületeket dózisformákká, mint tablettákká vagy szirupokká dolgozzuk fel közömbös gyógyszerészeti hordozóval, mint laktózzal vagy egyszerű sziruppal ismert eljárások segítségével összekeverve. Injektálható dózisformákhoz vivőanyagként vizet, propilénglikolt, fötdimogyoróolajat, szezámolajat és hasonlókat használunk. Ezekben a dózisformákban 6 a hatóanyag mennyisége körülbelül 0,05— 2g 0,5 g per dózisegység. A találmány további ismertetésére szolgálnak a következő példák. I. példa 9- [(3-Piridinil)-metil] -guanin 3-Piridiníl-metiI-amint (15,8 ml; 0,1517 0 mól) adunk 2-amino-6-klór-4-hidroxi-5-nitropirimidin (14,45 g; 75,8 millimól) és izopropanol (600 ml) szuszpenziójához. A keveréket visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékleten éjszakán át 4E keverjük. A kikristályosodott 2-amino-4-hidroxi-6- [ (3-piridil) -metil-amino] -5-nitro-pirimidin terméket leszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 50 A fenti nyers nitro-pirimidint (25,32 g) formamid (150 ml) és 90% hangyasav (50 ml) elegyében szuszpendáljuk és a szuszpenziót vízfürdőn 70°C-ra melegítjük. A meleg szuszpenzióhoz óvatosan nátrium-ditionitot adunk, 55 mpjd 15—20 percig forraljuk. A reakcióelegyet forró vízzel (300 ml) hígítjuk, aktív szénnel kezeljük, majd 20—25 percig ismét forraljuk, celiten átszűrjük, lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott formgQ amido-pírimidint szűréssel összegyűjtjük, acetonnal mossuk és vákuumban 56°C-on szárítjuk. A fenti terméket formartiid „(100 ml) és hangyasav (8 ml) elegyében újra szuszpendáljuk, visszafolyatás közben 3,5 óráig for- 65 raljuk, 400 ml jég-víz keverékre öntjük és
