197747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197747 Az I általános képletű vegyületek és a II és IV általános képletű közbenső termékek tautomer formában létezhetnek, mint purinők és guaninok, a mellékelt ábra szerint, Mindkét forma részét képezi a találmánynak és a leírásban nem különböztetjük meg őket. Az „1—4 szénatomos alkilcsoport" meghatározás legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénhidrogénláncot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-. szek-butil- vagy terc-butil-csoportot jelent. Az „1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport" terminális hidroxilcsoportot viselő hasonló szénhidrogéncsoportot jelöl. A gyógyásza ti lag elfogadható savaddíciós sók szervetlen savakból, mint sósavból, kénsavból és hasonlókból, valamint szerves savakból, mint metánszulfonsavból, toluolszulfonsavból, borkősavból és hasonlókból származnak. E sók szintén ismert módszerekkel állíthatók elő. A találmány előnyben részesített kivitelét az olyan I általános képletű vegyület képezi, ahol R, jelentése -OH vagy -SH csoport, R2 jelentése -NH2 csoport, R3 jelentése hidrogén-, brómatom vagy-NH2 csoport, n =1, m =0 vagy 1, R4 és Rs hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú hidroxilcsoportot jelent, és Ar jelentése a már megadott, és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója. A találmány másik előnyös kivitelét olyan I általános képletű vegyület képezi, ahol R[ jelentése -OH csoport, R2 jelentése -NH2 csoport, R3 jelentése H-, Br-atom vagy -NH2 csoport, n = 1, m = 1, és Ar jelentése a már megadott és e vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója. A találmány sajátos kivitelei közé tartoznak az alábbi vegyületek: 9- [(3-piridil)-metilJ -guanin, 9- (2-tienil)-guanin, 9-[(2-piridil)-metil] -guanin, 9- [ (5-etil-2-tienil) -metil] -guanin, 8-bróm-9- (2-tienil-metil) -guanin, 8-bróm-9- (5-etil-2-tienil) -guanin, 8-bróm-9-(2-furfuril) -guanin, 8-bróm-9- [ (3-piridil) - me til] -guanin, 8-amino-9- (5-etil-2-tienil) -guanin, 8-amino-9- (2-tienil-metil)-guanin és 8-amino- [9- (3-piridil)-metil] -guanin. Legelőnyösebb vegyület a 8-amino-9-(2 - -tienil-metil)-guanin. A 8-brómvegyületek nemcsak farmakológiailag hasznosak, hanem a találmány sze- 4 5 rinti egyes vegyületek előállításához köztitermékekként is használhatók. Az I általános képletű vegyieteknek a B, A. és/vagy C. eljárással való előállításáh az 1 2. illetve 3. reakcióvázlat szemlélteti. Általában előnyben részesítjük az A. eljárást. B. eljárás Az 1. reakcióvázlat 8 általános képletű vegyületei kiindulóanyagokként is használhatók és a 2 képletű 2-amino-6-klór-4-hidroxi - -5-nitro-pirimidin (leírása: J. Chem. Soc. 4186, 1962) 3 általános képletű alkalmas beteroaril-alkil-aminnal való reagáltatása útján állíthatók elő szerves bázis jelenlétében, magasabb hőmérsékleten. A keletkezett 4 általános képletű vegyületet azután nátri- i m-ditionittal és hangyasavval kezeljük, majd a kezelést hangyasavval és formamiddal folytatjuk magasabb hőmérsékleten, és így a 8 általános képletű vegyületet kapjuk. A 8 általános képletű kiindulóanyagot C.W. Noelland, R.K. Robins [J. Med. Chem. 5, 558 (1962)] módosított eljárásával előállíthatjuk az 5 általános képletű vegyületből kiindulva, melyet 3 általános képletű alkalmas heteroaril-alkil-aminnal, majd salétromsavval reagáltatunk és így 6 általános képletű 5-nitrozo-pirimidint kapunk; az utóbbit redukáljuk és gyűrűzárást végzünk benne nátrium-ditionit, hangyasav és formamid segítségével, a fent leírtak szerint. A 3 általános képletű heteroaril-alkil-aminok kereskedelmileg beszerezhetők vagy ismert módszerekkel előállíthatok. A 8 általános képletű vegyületet ecetsavban, dimetil-formamidban vagy metanolban N-bróm-szukcinimiddel kezelve la általános képletű vegyületet kapunk, melyet hidrazin-hidráttal kezelve hidrazinszármazékot vagy közvetlenül az 1b’ általános képletű 8-amino-származékot állítjuk elő. A 8-brómvegyület hidrazinnal való reagáltatása nem vezet feltétlenül a 8-aminovegyülethez. így ha a 8-hidrazinvegyületet kapjuk, azt tovább reagáltatjuk Raney-nikkellel a redukció teljessé tétele és a kívánt 8-aminovegyület előállítása céljából. Az 1b’ általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal tovább alakíthatók az 1d általános képletű vegyület R6 szubsztituensének bevitele céljából. A találmány szerinti eljárások — amint a 2. reakcióvázlat mutatja — általában a következők. Egy 2-amino-6-klór-4-pirimidinolt — ameiy monohidrát formájú is lehet — metoxi-etanolban szuszpendálunk fölös mennyiségű amin vagy szerves bázis, mint trietil - amin jelenlétében. A szuszpenzióhoz hozzáadjuk a XXX általános képletű vegyületet — ahol n, m, R4, R5 és Ar jelentése megadott — és előnyösen a szuszpenzió visszafolyási hőmérsékletéig melegítjük. A visszafolyatást addig folytatjuk, amig vékonyréteg-kromatográfiával, például 20% metanolt tartalmazó metilén-klorid eluenst használva a XX általános 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
