197747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197747 RS, ra, n és Ar jelentése a megadott, és R3 hidrogénatom — előállítására, az eljárás szerint egy IV általános képletű vegyületet — a képletben R4, R5, Rg, n, m és Ar a megadott jelentésű — melegítés közben hangyasavval és formamiddal reagáltatunk; és — kívánt esetben — a kapott vegyületet, amelyben R, jelentése -OH csoport, önmagában ismert módon olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R, jelentése -SH csoport. (C) Eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése -OH csoport, R3 brómatom és R2, R4, R5, n, m és Ar a megadott jelentésű; az eljárás szerint egy V általános képletű vegyületet — R2, R4, R5, Rg, n, m és Ar a megadott jelentésű — N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk szerves oldószerben. (D) Eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, hidroxilcsoport, R3 -NH2 csoport, és R,, R2, R4, R5, m, n és Ar jelentése a megadott; az eljárás szerint egy VI általános képletű vegyületet — ahol R2, R4, R5, R6, n, m és Ar jelentése a megadott — melegítés közben hidrazinnal reagáltatunk, és — litvánt esetben — a kapott vegyületet, amelyben R, jelentése hidroxilcsoport, ismert eljárásokkal olyan vegyületté alakítjuk át, ahol R, -SH csoportot jelent. Kívánt esetben az A)-D) eljárásokkal kapott vegyületek bármelyikét önmagában ismert módon savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A III általános képletű vegyületeket — ahol Rg, n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ahol R6, n, m, R4, R5 és Ár jelentése a fenti — kapcsoló reagenssel hozunk érintkezésbe oldószer jelenlétében és így a III általános képletű vegyülethez jutunk. Az eljárásban kapcsoló reagensként előnyösen N,N’-diciklohexil-karbodiimidet használunk. Előnyös oldószer a vízmentes dimetil-formamid. A II általános képletű vegyületeket — ahol Rg, n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet — ahol n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti — vízmentes metanolban vízmentes HCl-dal visszafolyatás közben forralunk, majd a reakcióelegyet meglúgosítva és (rövidszéni áncújalkoxi-karbonil-izotiocianáttal kezelve a II általános képletű vegyületet kapjuk. A IV általános képletű vegyületeket — ahol n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy az (1) műveletben 2-amino-6-klór-4-pirimidinolt metoxi-etanolban aril-alkil-aminnal reagáltatunk trietil-amin jelenlétében; a (2) műveletben az (1) művelet termékét vizes nátrium-nitrit-oldattal kezeljük, 3 a (3) műveletben a (2) művelet termékét nátrium-ditionittat redukáljuk formamidban és 90% hangyasavban és így IV általános képletű vegyületet kapunk. Bizonyos körülmények között szükséges, hogy a fenti köztitermékek nitrogén- vagy oxigénatomját a fenti eljárások alatt alkalmas, ismert védőcsoportokkal megvédjük. Az ilyen nitrogén- és oxigén-védőcsoportok bevitele és eltávolítása jól ismert a szerves kémiában (lásd például: (1) „Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W.McOmie szerk., 43ff és 95ff oldal; (2) J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry 3, 191 — 281 (1963); (3) R.A. Borssonas, Advances in Organic Chemistry 3, 159—190 (1963); és (4) J.F.W. McOmie, Chem. Ind.603, (1979)). Alkalmas oxigén-védőcsoport például a benzil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metil-, izopropil-, etil-, terc-butil-, etoxi-etil-csoport és hasonlók. Az N-H kötést tartalmazó részt az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló egyes leírt műveleteknél meg kell védeni. Alkalmas nitrogén-védőcsoport a benzil-, trifenil-metil-, trialkil-szilil-, triklór-etn-karbamát-, triklór-etoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbamát-csoport és hasonlók. Bizonyos körülmények között két különböző oxigénatomot eltérő védőcsoportokkal kell megvédeni, hogy egyiküket szelektíven eltávolíthassuk, másikuk pedig a helyén maradjon. Ilyen módon használható a benzil- és a terc-butil-dimetil-szilil-c.sonort: az egyik eltávolítható a másik jelenlétében, éspedig a benzilcsoport katalitikus hidrogénezéssel, és a terc-butil-dimetil-szilil-csoport például tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal való reagálíatás útján. A szerves kémiában járatos szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek előállítására leírt eljárásban védőcsoportokat kell alkalmazni; így a megfelelő védőcsoportok használata szükségszerűen bernefoglaltatik a reakcióvázlatok folyamataiban, akkor is, ha nincsenek kifejezetten feltüntetve. A leírt reakciók termékeit szokványos úton, mint extrakcióval, desztillációval, kromatográfiával és hasonlókkal izoláljuk. A találmány szerinti vegyületek hidratált vagy szolvatált formában is lehetnek. A fenti új eljárások közül azok, amelyek olyan I általános képletű vegyületet eredményeznek, ahol R, hidroxilcsoportot és Rg -NHCOORg általános képletű csoportot jelent, ahol Rg jelentése megadott, egy edényben végrehajthatók. Ezenfelül maga a (rövidszénláncú) alkoxi-karbonil-izotiocianát a II általános képletű vegyület előállítási eljárásában közvetlenül alkalmazható, vagy in situ állíthatjuk elő kálium-tiocianátot acetonban szuszpendálva és a szuszpenzióhoz metil-klór-formiátot adva; ezután a keveréket visszafolyatás közben forraljuk az I általános képletű vegyület megiúgosított hidrokloridsója jelenlétében. 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
