197747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197747 A találmány tárgya eljárás új purin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A századforduló óta ismert 8-amino-guanidinról R. Parks és munkatársai leírták, hogy gátolják a purin nukleozid foszforiláz (PNP) enzimet (Biochem. Pharmacol. 31, 163(1982). A 9-(2-furfuril)-guanin ismert vegyület (J. Am. Chem. Soc. 81, 3046 (1959)), melynek hatásosságáról nem írnak. A találmány tárgyát új purinszármazékok, különösen 9-heteroaril-guaninok képezik, melyeknek PNP-gátló hatása nem nyilvánvaló a szokásosan képzett szakember előtt. A 8-amino-9-berrzil-guanin megbeszélés tárgyát képezte (16th Annual Graduate Student Meeting in Medicinal Chemistry, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan). A megtárgyalt 8-amino-9-benzil-guanin szintézise vagy biológiai aktivitása alapján azonban nem lehet a találmány szerinti vegyületekre közvetlenül következtetni. Találmányunk különböző új eljárásait veszik figyelembe Ji-Wang Chern és munkatársai közleményükben („A Convenient Synthesis of 2-N-methoxy-carbonyl-amino-oxazolo [5,4-d] pyrimidines", J. Hét. Chem. 21, 1245—1246 (1984)). Hasonló szintézist írnak le S. Ram és munkatársai („A Synthesis of Carbamic acid [Imidazo-Heteroaromatic] -Methyl Ester Derivatives Using Methoxycarbonyl Isothiocyanato”, Heterocycles 22, 1789—1790 (1984)), melyben metoxi-karbonil-izotiocianátot használnak o-diamino-pirimidin-származékok gyűrűzárásához és így a 8-helyzetben metoxi-karbonil-amino-funkcionalítást tartalmazó purinszármazékokat kapnak. E két szintézis mechanizmusát tárgyalják Ji-Wang Chern és munkatársai („The Novel Ring Opening of an Oxazolo [5,4-d] Pyrimidine and Subsequent Rearrangement to Form an Imidazo [4,5-d] Pyrimidine", Heterocycles 22, 2439—2441 (1984)). Egyik közlemény sem írja le a reakciókörülményeket vagy az Ar szubsztituens heteroaril- vagy szubsztituált heteroarilcsoport jelentését, melyet a találmány szerinti új eljárással előállított I általános képletre az alábbiakban meghatározunk. Vagyis a III, II és I általános képletű új vegyületekre alább megadott megfelelő Ar csoportok heteroarilvagy szubsztituált heteroaril-jelentését, sem ezek nyilvánvaló variánsait a fenti irodalmi hivatkozások nem tartalmazzák. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek — ahol R, jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport; R2 jelentése -NH2 csoport vagy-NHCORg általános képletű csoport; R3 hidrogénatom, brómatom vagy-NHR általános képletű csoport, melyben R hidrogénatomot vagy -COOR6 általános képletű csoportot je-1 lent, ahol R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; n =1; m =0 vagy 1; R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent, és Ar jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport, benzo [b] tien-3-il vagy 3-piridil-csoport, vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására. A találmány körébe tartozik azon gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként valamely I általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal együtt. Ezek a készítmények autoimmun betegségek, mint izületi gyulladás, általános lupus erythematosus, gyulladásos bélbetegségek, sclerosis multiplex, fiatalkori cukorbaj, továbbá transzplantáció, vírusos fertőzések és rák kezelésére alkalmasak, az I általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazó egységdózis-íormát beadva a betegeknek. Az alkalmazott mennyiség tehát az autoimmun betegségek kezeléséhez szükséges hatásos mennyiség. A szokásosan képzett orvos a kezelést természetesen a hatásosnál kisebb mennyiséggel kezdi el és a kívánt hatás eléréséig növeli a dózist, ügyelve arra, hogy a toxikusnál kisebb mennyiséget alkalmazzon. A találmány szerinti eljárásban kapott következő köztitermékek újak: (1) a III általános képletű vegyület, ahol R4, R5, Rg, n, m és Ar jelentése az I általános képletnél megadott; (2) a II általános képletű vegyület, ahol R6, n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti; és (3) a IV általános képletű vegyület, ahol n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti. A találmány szerinti új eljárások a következők: (A) Üj eljárás olyan I általános képletű vegyület előállítására, ahol R, jelentése -OH vagy -SH csoport; R2 jelentése -NH2 csoport; R3 jelentése hidrogénatom, -NHR vagy -NHCOORg általános képletű csoport, ahol R és R6 jelentése megadott, és n, m, R4, R5 és Ar jelentése is megadott. Az eljárás szerint egy III általános képletű vegyületet — ahol R6, n, m, R4, R5 és Ar jelentése a fenti — melegítünk, és a kapott vegyületet, amelyben R,-OH csoportot és R3-NHCOOR6 általános képletű csoportot jelent, kívánt esetben önmagában ismert módon olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R, -SH csoportot és R3 -NH2 csoportot jelent. A fenti eljárás különösen alkalmas 8-amino-9- [ (2-tienil) -metil] -guanin előállítására. (B) Eljárás az I általános képletű vegyületek — ahol R, hidroxilcsoport, R2, R4, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
