197746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197746 2 A találmány tárgya eljárás új xantinszármazékok előállítására. E vegyületeknek hörgőtágító (bronchustágító) és asztma elleni hatásuk van. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű vegyületek és azok 1—4 szénatomos észtereinek az előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R, jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 3—4 szénatomos alkenil- vagy 3—6 szénatomos cikloa 1 ki 1 - met il-csoport; R2 jelentése metilcsoport vagy egy vagy több hídroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy merkapto- vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilesoport; R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; és R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkanoiloxicsoport; vagy R4 és R5 együtt a benzolgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó metilén-dioxi-csoportot is jelenthet. Az (I) képletben az alkil-, alkenil- vagy alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Ha R, jelentése alkilesoport, akkor ez előnyösen metilcsoportot jelent. Ha R, jelentése alkenilcsoport, akkor ez előnyösen allilcsoport. R, célszerűen metil-, ciklopropil-metil- vagy a11 i!csoportot jelent. Az R2 alkilesoport helyettesítője egy vagy két hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy merkapto- vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport lehet. R2 előnyösen egy vagy két hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-, különösen metoxicsoporttal vagy egy 1— 4 szénatomos alki!-íio-, különösen metil-tio-csoporttal, például 2-hidroxi-etil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 2-metoxi-etil-, 2-metil-tio-etil-, 2- hidroxi-propil- vagy 2-hidroxi-2-metil-propil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. „Halogénatomon’' fluor-, klór- vagy brómatomot, különösen fluor- vagy brómatomot értünk. R3 előnyösen hidrogénatomot vagy alkoxilcsoportot, különösen metoxiesoportot jelent. R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül előnyösen hidroxil- vagy alkoxicsoport, különösen hidroxil- vagy metoxiesoport; R4 és R5 együttes jelentése előnyösen 3,4-metilén-dioxi-csoport. • Az (I) általános képletű vegyületek észtereiben az R4 és Rs szubsztituensek közül az egyik vagy mindkettő észterezett hidroxilcsoport. Az észterek különösen a 2—4 szénatomos karbonsavakkal, például ecetsavval alkotott észterek lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az R4 és R5 szubsztituensek közül az egyik vagy mindkettő hidroxilcso-1 portot jelent, a megfelelő hidroxilcsoporton \ édőcsoportot tartalmazó vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk; vagy b) egy (II) általános képletű vegyületet — — ahol R,, R3, R4 és R5 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, és X kilépő csoportot jelent; és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek 1—4 szénatomos aikilészterének az előállítására egy megfelelő (I) általános képletű vegyület R4 és/vagv R5 szubsztituensébe megfelelő észtercsoportot vezetünk be, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A találmány szerinti a) eljárást ismert módon valósíthatjuk meg úgy, hogy a hidroxilcsoportfok)ról a védőcsoportot eltávolítjuk, fgy például egy hidroxilcsoportról a bepzil-védőcsoport eltávolítható csontszenes palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel (amint ^zt a 31. példában leírjuk). A találmány szerinti b) eljárás szintén ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel valamilyen savmegkötőszer — így alkálifém-hidroxid — jelenlétében, megfelelő közömbös oldó- vagy hígítószerben [például 1,3-dimetil-3,4,5,6- -tetrahidro-2 (1H) -pirimidinonban, amelyet „DMPU" jelöléssel rövidítünk] 5°C és 130°C közötti hőmérséklettartományban reagáltatunk. A (III) általános képletű vegvületben X célszerűen halogénatomot, például klórvagy biómatomot jelent. ki észterezést is teljesen szokásos módon valósíthatjuk meg, például úgy, hogy a megfelelő savhalogenidet vagy savanhidridet alkalmazzuk, célszerűen savmegkötőszer — például piridin — jelenlétében. A reakciót körülbelül 5°-tól körülbelül 50°C-ig terjedő hőmérséklettartományban játszatjuk le. A (II) általános képletű kiinduló anyagok ismertek (lásd például: Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4. kiadás, a 26. kötet 3. és 4. Kiegészítő Kötete, 2332., 2534— 2536., 2746., 2763—2764. és 4012—4013. old.), vagy ismert vegyületekhez hasonlóan előállíthatok. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket „találmány szerinti vegyületek"-nek fogjuk nevezni. 1. példa 8- (3,4-Dimetoxi-benzil) -7- (2-bidroxí-ef il; teof Ilin [(I) általános képletű vegyület, ahol R^-CHs; R2=HO-(CH2)2-; R3=H; R4= 4CH30-; Rs=3CH30-] előállítása 10 g 8- (3,4-dimetoxi-benzil) teofillin és 150 ml DMPU keverékéhez 5,5 g kálium-karbonátot adunk, a szén-dioxid fejlődésének befejeződése után a keverékhez 3 ml 2-bróm-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
