197745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197745

— 8-bróm-l 1- [ [2- [(dietil-amino)metil] -1- -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,

3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino)metil] -1 -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-8-etil-6H-pirido [2,3- -b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - [ [2- [ (dietil-amino)metil] -1-piperidinil] acetil) -5,1 l-dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— (-f-)-9-klór-11- [[2-((dietil-amino)metil] -1 -piperidinil ] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— (-—) -9-klór-11 - [ [2- [ (dietil-aminő) metil] -1 -piperidinil] -acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on;

— 9-klór-5,11 -dihidro-11 - [ [2- [ (dime ti 1- -amino)metil] -1 -piperidinil] acetil] -6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on;

— 9-klór-11- [ [3- [ (dietil-amino) metil] -1- -piperidinil] acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,

3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— (S) -9-klór-11 - [ [2- [ (dietil-amino) metil] -1 -pirrolidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 9-klór-5,11 -dihidro-11 - [ [3- (dimetil-amino)-1 -piperidinil] -acetil] -6H-pirido[2,3-b] [1,

4] benzodiazepin-6-on;

— D,L-9-klór-1 1 - [ [3- [ (dietil-amino) me,til] -4-morfolinil] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 5,1 l-dihidro-9-metil-l 1- [ [2- [(metil- (1- -metil-etil)amino)-metil] -1 -piperidinil]acetil] -6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on.

- Találmányunk szerint a következő eljárásokkal lehet előállítani az új, bázikusan helyettesített, (I) általános képletű, kondenzált diazepinon származékokat:

a) (II) általános képletű halogén-acil-származékok és (Itt) általános képletű szekunder aminok reagáltatásával. (Ezekben a képletekben R1, R2, R3 és R4, valamint R5, R6, A és Z jelentése a már megadott, Hal klór-, bróm- vagy jódatom lehet.)

Az aminálást inert oldószerben, —10°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként célszerűen vagy legalább 2 mól (III) általános képletű szekunder amint vagy 1—2 mól (III) általános képletű szekunder amint és valamilyen segédbázist alkalmazunk. Oldószerként a következők jönnek számításba: klórozott szénhidrogének —így metilén-klorid, kloroform vagy diklóretán-, nyílt szénláncú vagy ciklusos éter — így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán —, aromás szénhidrogének — így benzol, toluol, xilol, klór-benzol vagy piridin —, alkoholok — így etanol, izopropanol —, ketonok — így aceton —, acetonitril, dimetil-formamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon stb. Segédbázisként lehet alkalmazni például szerves tercier bázisokat — így trietil-amint, N-metil-piperidint, dietil-anilint, piridint és 4-- (dimetil-amino)-piridint — vagy szervetlen bázisokat — így alkálifém- vagy földalkálifém-karbonátokat, -hidroxidokat vany oxidokat. A reakciót adott esetben gyorsítani le-3

4

hét alkálifém-jodidok hozzáadásával. A reakcióidő 15 perc és 80 óra közötti, az alkalmazott, (III) általános képletű amin minőségétől és mennyiségétől függően.

b) (IV) általános képletű pirido[2,3-b] -[1,4] benzodiazepin-6-on-származékok (V) általános képletű karbonsavszármazékokkal végrehajtott acilezésével. (Ezekben a képletekben R1, R2, R3 és R4, valamint R5, R6, A és Z jelentése a már megadott, Nu jelentése nukleofug csoport, illetve kilépőcsoport.

A (IV) általános képletű vegyületeket ismert módon alakítjuk át (V) általános képletű savszármazékokkal. A Nu kilépő csoport olyan csoport, amely azzal a karboxilcsoporttal, amelyhez kapcsolódik, reakcióképes karbonsavszármazékot képez. Reakcióképes karbonsavszármazékként számításba jönnek például a savhalogenidek, -észterek, -anhidridek vagy vegyes anhidridek, amelyeket a megfelelő savak (Nu=OH) sóiból és savkloridokból — így foszfor-oxi-kioridból, difoszforsav-tetrakloridból vagy klór-hangyasav-észterekből — lehet előállítani, valamint az (V) általános képletű (Nu=OH) vegyületekből N alkil-2-halogén-piridínium-sókkal előállítható N-alkil-2-acil-oxi-piridínium-sók.

A reakciót előnyösen erős ásványi savak— így diklór-foszforsav — vegyes anhidridjeinek alkalmazásával lehet lejátszani. A reagáItatást adott esetben savmegkötő anyagok (protonakceptorok) jelenlétében hajtjuk végre. Megfelelő protonakceptorok például az alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok — így a nátrium-karbonát vagy a kálium-hidrogén-karbonát —, a tercier szerves aminok — például a piridin, a trietil-amin, az etil-diizopropil-amin, a 4-(dimetil-amino) - -piridin — vagy a nátrium-hidrid. A reakciót —25°C és 130°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, inert oldószerben. Inert oldószerként a következők jönnek számításba: klórozott alifás szénhidrogének — így metilén-klorid, 1,2-diklór-etán —, nyíltszénláncú vagy ciklusos éterek — így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy 1,4-dioxán —, aromás szénhidrogének — így benzol, toluol, xilol, o-diklór-benzoi —, poláros, aprotikus oldószerek — például acetonitril, dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid —, illetve ezeknek az oldószereknek az elegyei. A reakcióidő 15 perc — 80 óra, az alkalmazott (V) általános képletű acilezőszer minőségétől és mennyiségétől függően. Nem szükséges az (V) általános képletű vegyületeket tisztított formában alkalmazni; kiindulásként lehet inkább olyan elegyeket alkalmazni, amelyekben in situ állítottuk elő — ismert módon — az :V) általános képletű vegyületet.

Az így előállított (I) általános képletű bázisokat végül könnyen át lehet alakítani savaddíciós sókká, illetve a kapott savaddíciós sókból könnyen fel lehet szabadítani a bázisokat vagy elő lehet állítani egyéb, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókat.

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65