197745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197745 A találmányunk szerint előállított, bázikus kondenzált 6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on-származékok — amelyek az (I) általános képlettel adhatók meg — legfeljebb kettő, egymástól független királis egységet tartalmazhatnak, és ennek eredményeként az oldalláncban egy asszimetrikus szénatom található. Másik királis egységnek maga az acilezett triciklus tekinthető, amelynek két tükörképi alakja létezik. A hármas gyűrű jellegétől függ, hogy az ezen a centrumon végbemenő inverzió energiakorlátja elég magas-e ahhoz, hogy az egyes izomerek szobahőmérsékleten stabilak és elkülöníthetők legyenek. A tapasztalatok azt mutatják, hogy azoknál a származékoknál, amelyek a 4-es, 7-es és 10-es helyzetben nincsenek helyettesítve, a szükséges aktiválási energia olyan csekély, hogy a sztereoizomereket (diasztereoizomereket) szobahőmérsékleten már ki sem lehet mutatni, nemhogy elkülöníteni. A találmányunk szerint előállított, (I) általános képletű, aminoacilezett, kondenzált diazepinonszármazékok rendszerint két királis centrumot is tartalmaznak, amelyek közül az egyik az adott körülmények között szobahőmérsékleten nem stabil. Ezek a vegyületek ezért könnyen szétesnek két diasztereoizomerre, a ( + ) és a (—) formájú enantiomerekre. A találmányunk szerinti eljárás ugyanúgy vonatkozik az egyes izomerekre, mint azoknak az elegyeire. A mindenkori diasztereoizomereknek a szétválasztása a különböző fizikai-kémiai tulajdonságaik alapján végezhető; például megfelelő oldószerből végrehajtott frakcionált átkristályosítással, nagy nyomáson végzett folyadékkromatográfiás eljárással oszlopkromatográfiás vagy gázkormatográfiás eljárásokkal. Az (I) általános képletű vegyületek esetleges racemátjainak a szétválasztását ismert eljárásokkal lehet végrehajtani, például valamilyen, optikailag aktív sav alkalmazásával— így (+) vagy (—) borkősav, illetve ennek származékai, így ( + ) vagy (—)-diacetil-borkősav, ( + ) vagy (—)-monometil-tartarát vagy (-)-)-kámfor-szulfonsav alkalmazásával. Az egyik, izomerelválasztásra szokásosan alkalmazott módszer szerint úgy járunk el, hogy valamelyik, (I) általános képletű vegyület racemátját oldószerben reagáltatjuk valamelyik, előbb felsorolt, optikailag aktív sav ekvimoláris mennyiségével, majd a kapott, kristályos, diasztereomer sókat elválasztjuk, kihasználván eltérő oldhatóságukat. Ezt az átalakítást minden olyan oldószerben meg lehet valósítani, amelyben a sók oldhatósága között eltérés mutatkozik. Célszerű metanolt, etanolt, illetve ezeknek az elegyét alkalmazni, például 50:50 térfogatarányban. Ezt követően a diasztereomer sók mindegyikét feloldjuk vízben, semlegesítjük valamilyen bázissal — így nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal —, hogy megkapjuk a meg5 felelő szabad bázist ( + ) vagy (—) formában. (I) általános képletű enantiomereket, illetve két, optikailag aktív diasztereomer vegyület elegyét úgy is elő lehet állítani, hogy az előbbiekben ismertetett szintézist csak egyetlen (III) általános képletű, illetve (V) általános képletű enantiomerrel hajtjuk végre. (II) általános képletű halogén-aeil-vegyületek előállításához (IV) általános vegyületeket reagáltatunk Hal-CH2CO-Hal’ (VII) vagy (Hal-CH2-C0)20 (VIII) általános képletű vegyületekkel. Ezekben a képletekben Hal’ Hal valamelyik jelentése helyett áll, és Hal a már megadott jelentésű. Ezt az acilezést oldószer nélkül vagy — célszerűen — valamilyen inert oldószerben hajtjuk végre szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, de legfeljebb az oldószer forráspontján, adott esetben valamilyen segédanyagként alkalmazott bázis és/vagy acilezőkatalizátor jelenlétében. A (VII) általános képletű savhalogenideket előnyösebben lehet alkalmazni mint a (VIII) általános képletű savanhidrideket. A (VII) általános képletű savhalogenidek közül célszerűen a klór-acetil-kloridot, a (VIII) általános képletű savanhidridek közül pedig célszerűen a klór-ecetsavanhidridet alkalmazzuk. Oldószerként például a következőket lehet felhasználni: aromás szénhidrogéneket: így toluolt, xilolt, klór-benzolt —, nyíltláncú vagy ciklusos étereket — így diizopropil-étert vagy dioxánt —, klórozott szénhidrogéneket — így diklór-etánt —, egyéb oldószereket — így piridint, acetonitrilt vagy dimetil-formamidot. Segédanygként alkalmazott bázisok lehetnek például szerves tercier bázisok — így 'rietil-amin és etil-diizopropil-amin vagy piridin — vagy szervetlen bázisok — így vízmentes alkálifém-karbonát, földalkálifémkarbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, földia lkálífém-karbonát vagy alkáliföldfém-oxid — alkalmazhatók. Acilezőkatalizátorként számításba jön az imidazol, piridin vagy a 4-dimetil-amino-piridin. Amennyiben a (II) általános képletben Hal klóratomot jelent, úgy a vegyületet a reakcióképes jódot tartalmazó nátrium-jodidcal könnyen jodiddá lehet alakítani acetonfcan vagy alkoholban. Azok a kiindulási vegyületek, amelyeknek (III) általános képletében Z metiléncsoportot jelent, R5, R6 és A jelentése pedig a már megadott, ismertek, illetve ismert eljárásokkal előállíthatok, így például azokat a vegyületeket, amelyeknek (III) általános képletében A metiténcsoportot jelent, 2- vagy 3- (klór-metil)-piridin-hidroklorid és (VI) általános képletű (R5-NH-R6) szekunder amin reagáltatásával lehet előállítani, annak az eljárásnak az analógiájára, amelyet A. Fischer és munkatársai ismertettek (Can. J. Chem. 56. 3059—3067 (1967)); majd végül az így kapott tercier pikolil-amin-származékokat kataliti-6 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
