197745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197745 26-1 -piperidinil] -acetil] -6H-pirido[2,3-b] [1,4] - benzodiazepin-6-on. 5. példa: 9-klór-l 1 - [ [2-[(dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,11-dihidro-6H-pirido(2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on előállítása 100 ml vízmentes dioxánban szuszpendáltunk 5,6 g (0,0174 mól)9-klór-ll-(klór-acetil) -5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-ont, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadtunk 6,0 g (0,035 mól) 2-((dietil-amino) -metil) -piperidint és az elegyet 12 óra hoszszat forraltuk visszafolyatás mellett. A reakcióelegyet bepároltuk és a kapott maradékot ugyanúgy dolgoztuk fel, ahogy a 2. példában ismertettük. Ilyen módon 2,1 g terméket kaptunk színtelen kristályok formájában, amelyeknek az olvadáspontja — aktív szén jelenlétében acetonitrilből végzett átkristályosítás után 167,5—169°C. A kitermelés az elméletileg számított mennyiség 26%-a. 6. példa: 9-klór-l l-[ [2-[(dietil-amino)-me-til] -I-piperidinil] -acetil] -5,11 -dlhidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítása 14,43 g (0,0632 mól) 2-((dietil-amino) -metil) -1-piperidin-ecetsav, 2,0 g 75 t%-os paraffinolajos nátrium-hidrid-diszperzióés 160 ml dimetil-formamid elegyét 5Ö°C és 80°C közötti hőmérsékleten tartottuk mindaddig, amíg a hidrogénfejlődés be nem fejeződött. A nevezett sav keletkezett nátriumsójához hozzátettünk 15,35 g (0,0625 mól) 9-klór-5,l 1-dihidro-6H-pirido-[2,3-b] [ F,4] benzodiazepin-6-ont és az elegyhez hozzácsepegtettünk 10 perc alatt — 10°C-on 9,9 g (0,0646 mól) foszfor-oxi-kloridot. Az elegyet —10°C-on kevertettünk 4 óra hosszat 0°C-on és 20 óra hosszat szobahőmérsékleten. A reakcióélegybe belekevertünk 300 g jeget, majd a pH-értéket nátrium-hidroxiddal 9-esre állítottuk és az elegyet diklór-metánnal kimerítően kiráztuk. Az egyesített szerves fázisokat kevés jeges vízzel egyszer mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A maradékot aktív szén alkalmazása mellett acetonitrilből átkristályosítottuk. Színtelen kristályokat kaptunk, amelyeknek az olvadáspontja 167,5—169QC. A keletkezett anyag a vékonyréteg-kromatogram, a keverékben mért olvadáspont, az infravörösspektroszkópiaivizs gálát és az 'H-NMR-spektrum szerint teljes mértékben azonos a 2. példa szerint kapott termékkel. A kitermelés 5,1 g, amely az elméletileg számított mennyiségnék a 18%-a. A következőkben néhány példát ismertetünk arra, hogy miként lehet a találmányunk szerint előállított hatóanyagokból gyógyszerkészítményeket készíteni. I. példa: 5 mg 9-klór-l 1-[ [2- [(dietil-amino] -metil]-1 -piperidinil] -acetil] - -5,1 l-dihidro-6H-pirido- [2,3-b] - [ 1,4] benzodiazepin-6-ont tartalmazó tabletták előállítása Egy tabletta összetétele a következő: — Hatóanyag: 5,0 mg — Tejcukor: 148,0 mg 25 —Burgonyakeményítő: 65,0 mg — Magnézium-sztearát: 2,0 mg 220,0 mg Az előállítási eljárás: Melegítés segítségével 10 t%-os nyákot készítettünk burgonyakeményítőből. Ezután öszszekevertük a hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt és az előzőleg elkészített nyákkal együtt egy 1,5 mm-es lyukböségű szitán keresztül granuláltuk. A granulátumot 45°C hőmérsékleten megszárítottuk, majd mégegyszer átdörzsöltük az előbbi szitán és magnézium-sztearáttal való összekeverés után tablettákat sajtoltunk belőle. A tabletták súlya: 220 mg A tabletták átmérője: 9 mm II. példa: 5 mg 9-klór-l I-[ [2-((dietil-ami-no)-metil)-I-piperidinil] -acetil] - -5,1 l-dih!dro-6H-pirido [2,3-b] -[1,4] benzodiazepin-6-ont tartalmazó drazsék készítése Az I. példa szerint előállított tablettákat ismert megoldással bevonattal láttuk el, amely lényegében cukorból és talkumból állt. A kész drazsékat méhviasz segítségével políroztuk. Egy drazsénak a tömege: 300 mg. III. példa: 10 mg 9-klór-l 1-[ [2-[(dietii--amino)-metil] -1-piperidinil] - -acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]-benzodiazepin-6- -ont tartalmazó ampullák készítése 1 ampulla a következő összetételű folyadékot tartalmazza: — Hatóanyag: 10,0 mg — Nátríum-klorid: 8,0 mg — Desztillált víz: az egy ml-hez szükséges mennyiségben Az előállítási eljárás: A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldottuk desztillált vízben, majd ezt követően desztillált vízzel kiegészítettük az oldatot a kívánt térfogatra. Sterilizálás: 20 percen keresztül 120°C-on. IV. példa: 20 mg 9-klór-l 1 - [ [2-[(dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] - [ 1,4] benzodiazepin-6-ont tartalmazó kúpok készítése 1 kúp a következő anyagokat tartalmazza: — Hatóanyag: 20,0 mg — Végbélkúpmassza 1 680,0 mg (például: Witepsol W 45/Ä/ 1 700,0 mg Előállítási eljárás: A finoman elporított hatóanyagot szuszpendáltuk megolvasztott, majd 40°C-ra lehűtött végbélkúpmasszában. A masszát 37°C-on előhűtött végbélképformákba öntöttük. A végbélkúp tömege: 1,7 g. V. példa: 4,9-dihidro-9-klór-l l-[ [2-[(di-etil-amino)-metil] -1 -piperidinil] - -acetil] -5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont tartalmazó cseppek előállítása 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
