197745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197745

2. példa: 9-klőr-l 1 - [ [2-[(dietil-amino)-metil] -1 -piperidinil] -acetil] -5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítása

125 g (0,388 mól) 9-klór-l 1 - (klór-acetil)-5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, 2480 ml száraz dimetil-formamid, 73,0 g (0,429 mól) D,L-2-((dietil-amino)-metil)-piperidin, 60 ml (0,429 mól) vízmentes trietil-amin és 3,0 g nátrium-jodid elegyét 32 óra hosszat 50°C-os belső hőmérsékleten tartottuk, majd 15 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertettük. Leszűrtük a fel nem oldódott anyagot és olajszivattyú alkalmazásával biztosított vákuumban bepároltuk a szűrletet 45°C-os fűrdőhőmérsékleten. A visszamaradt anyagot feloldottuk 5 t%-os sósavoldatban és kétszer kiráztuk 50—50 ml diklór-metánnal. A vizes réteget koncentrált kálium-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítottuk és a felszabadult bázist felvettük diklór-metánnal, 2 g aktív szénnel kezeltük és nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradt sötét színű, olajszerű anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk. 800 g 35— 70 mesh-es kovasavgélt és eluálószerként diklór-metán/metanol/etil-acetát/ciklohexán/ /koncentrált ammónium-hidroxid 59:7,5:25:

:7,5:1 térfogatarányú elegyét használtuk fel. Az előállítani kívánt anyagot tartalmazó, 132 g mennyiségű frakcióelegyet feloldottuk hígított, vizes maleinsavoldatban. A leszűrt oldatot négyszer 50—50 ml etil-acetáttal mostuk, majd telítettük szilárd kálium-karbonáttal és diklór-metánnal kimerítően extraháltak. Az egyesített diklór-metános fázisokat nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. Ilyen módon 109 g olajszerű, részben kristályos anyag maradt vissza, amelyet kétszer átkristályosítottunk 450—450 ml acetonitrilből 2 g ak+ív szén felhasználása mellett. Ilyen módon 63 g mennyiségben kaptuk meg színtelen kristályok formájában a terméket, amelynek az olvadáspontja 167,5—169°C. A hozam 36% -os. Dihidrokloridjának olvadáspontja (dihidrát alakjában) bomlás közben 191 — 195°C.

3. példa: 11-[ [2-[(dietil-amino)-metil] -!-piperidinil] -acetil] -5,11-dihidro-8-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] - benzodiazepin-6-on előállítása

Ezt a vegyületet a 2. példa szerint eljárva állítottuk elő, 11-(klór-acetil)-5,11 -dihidro-8- -metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6- -onból kiindulva, 2- ((dietil-amino) -metil)-piperidinnel, acetonitrilt alkalmazva oldószerként. A kitermelés 54%-os volt, az olvadáspont — diizopropil- éterből átkristályosítva — 173—174°C.

4. példa: 11-[ [2- [(dietil-amino)-metil]-1--piperidinil] -acetil] -5,11-dihidro-2-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] - benzodiazepin-6-on előállítása

Ezt a vegyületet a 2. példa szerint eljárva állítottuk elő, 11- (klór-acetil) -5,11-dihidro-2-metil-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-onból és 2- ((dietil-amino)-metil)-piperidin-23

14

bői kiindulva, de oldószerként acetonitrilt alkalmaztunk. A hozam az elméletileg számított mennyiség 65%-a. Az olvadáspont 184— 186°C (azután, hogy diizopropil-éterből, majd acetonitrilből átkristályosítottuk, mindkét eset ben aktív szén alkalmazása mellett).

Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket is:

— 11 - [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1 -piperidí-ni 1] -acetil] -5,11 -dihidro-9-metil-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja — acetonitrilből átkristályosítva — 172—174°C;

— 8-klór-l 1- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3- -b| [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja — acetonitrilből aktív szén alkalmazása mellett végzett átkristályosítás után

— 186—188°C;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1 -piperidinil] -acetil] -5,1 l-dihidro-2,4,10-trimetil-6H-p rido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,1 l-dihidro-2,4,8-trimetil-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja — acetonitrilből végzett átkristályosítás után — 213—215°C;

— 11 - [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,1 l -dihidro-2,8-dimetil-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on;

— 2,9-dikIór-l 1- [ [2- [(dietil-amino) -metil] - -1 -piperidinil] -acetil] -5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [(dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,1 l-dihidro-8-fluor-6H-pirido[2,3 -b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-9-fluor-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 11 - [ [2- [ (dietil-amin) -metil] -1-piperidinil] -— acetil] - 5,11- dihidro- 7- fluor- 6H- pirido[2,3- -b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 8-bróm-l 1- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,11-dihidro-6H-pirido [2,3- -b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja — aktív szén alkalmazása mellett acetonitrilből végzett átkristályosítást követően — 165—167°C;

— 11 - [ [2- [ (dietil-amino) -metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-8-etil-6H-pirido [2,3- -b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja — diizopropil-éterből végzett átkristályosítást követően — 141 — 143°C;

— ( + )-9-klór-l 1- [ [2- [(dietil-amino) -metil] - -1 -piperidinil] -acetil] -5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— (—)-9-klór-l 1- [ [2- [ (dietil-amino)-metil] - -1 -piperidinil] -acetil] -5,11-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-on;

— 9-klór-5,11-dihidro-11 - [ [2- [ (dimetil-aminc] -metil] -1-piperidinil] -acetil] -6H-pirido [2,3- -b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 9-klór-l l- [ [3- [ (dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido [2,3- -b] [1,4] benzodiazepin-6-on;

— 9-klór-5,l 1 -dihidro-11- [ [3- (dimetil-amino)

24

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65