197745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197745

pendáltuk és ismét leszívattuk a kristályokat. Légkeringtetős szárítószekrényben végzett szárítás után 189—192°C-on olvadó, színtelen kristályokat kaptunk, amelyet minden további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználtuk a következő szintézislépésben. Rf0,8 (Macherey-Nagel, Polygram7*7SIL G/UV254, előzetesen bevont műanyaglemezek a TLC-hez, az aluálószer: etil-acetát/diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegye). A hozam: 253 g (az elméletileg számított mennyiség 80%-a).

A kapott 2-amino-4-klór-N-(2-klór-3-piridinil)-benzamidból 278,3 g-ot (0,986 mólt) 436 ml vízmentes 1,2,4-triklór-benzolban szuszpendáltunk. A szuszpenziót 8 óra hosszat kevertettük 220°C-on, majd ugyancsak 8 óra hosszat 250°C-on. A lehűlés után kicsapódó kristálypépet leszívattuk és kétszer mostuk 50—50 ml triklór-benzollal, majd 100 ml diklór-metánnal, ezt követően 50 ml etanol és 50 ml koncentrált ammónium-hidroxid elegyével kimostuk. A terméket 250 ml mennyiségű, forrásban levő dimetil-formamidból kristályosítottuk át, majd a kapott kristályokat még kétszer mostuk 50—50 ml dimetil-formamiddal és metanollal és légkeringtetős szárítószekrényben megszárítottuk őket. A kitermelés:

8,4 g. Fakósárga kristályokat kaptunk, amelyeknek az olvadáspontja meghaladja a 360°C -ot. Rf (Macherey-Nagel, Polygram/A/SIL G/ /UV254, előzetesen bevont műanyaglapok a TLC-hez, az eluálószer: etil-acetát/diklór-metán/petroléter 42:42:16 térfogatarányú elegye. Az anyalúgból bepárlással és az előbb leírtakhoz hasonló feldolgozással még 17,5 g menynyiségű, hasonló minőségű terméket tudtunk kinyerni. A teljes hozam: 101,5 g, amely megfelel az elméletileg számított mennyiség 41,3% -ának.

A leírtakhoz hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket is:

— 5,1 l-dihidro-2-metil-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 257—259°C (dimetil-formamidból átkristályosítva) ;

— 8-klór-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 307—309°C (dimetil-formamidból átkristályosítva;

— 5,1 l-dihidro-8-metil-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, amelynek olvadáspontja 257—258°C (dietilén-glikol-dietil-éterből átkristályosítva) ;

— 5,1 l-dihidro-2,4,10-trimetil-6H-pirido[2,3- -b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 310—313°C (etilénglikolból átkristályosítva);

— 5,1 l-dihidro-2,4-dimetil-6H-pirido [2,3-b] -[1.4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 281—283°C (N,N-dimetil-acetamidból átkristályosítva);

— 5,1 l-dihidro-2,10-dimetil-6H-pirida[2,3-b]

[1.4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 251—253°C (xilolból átkristályosítva);

21

— 5,1 l-dihidro-10-meitl-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 226—228°C (xilolból átkristályosítva);

— 5,1 l-dihidro-2,8-dimetiI-6H-pirido [2,3-b] -[1.4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 244—246°C (xilolból átkristályosítva);

— 2,9-diklór-5,l l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] -[1.4] benzodiazepin-6-on, amelynek -az olvadáspontja meghaladja a 310°C-ot;

— 5,1 l-dihidro-8,9-dimetil-6H-pirido[2,3-b]

[1.4] benzodiazepin-6-on;

— 5,1 l-dihidro-8-etil-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 232—234°C (70 t%-os vizes ecetsavoldatból átkristályosítva);

— 5,1 l-dihidro-9-metil-6H-pirido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 286—288°C;

— 8-bróm-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] - benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 338—340°C (acetonitrilből átkristályosítva);

— 9-bróm-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] - benzodiazepin-6-on;

— 5,1 l-dihidro-7-fluor-6H-pirido [2,3-b] [1,4] - benzodiazepin-6-on;

— 5,11 -dihidro-8-fluor-6H-pirido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on;

— 5,1 l-dihidro-9-fluor-6H-pirido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, amelynek olvadáspontja meghaladja a 330°C-ot (b);

— 10-klór-5,l l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] - benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 303—305°C (N,N-dimetil-acetamidból átkristályosítva);

— 2-klór-5,11 -dihidro-6H-pírido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 276—278°C (n-propanolból átkristályosítva); és

— 5,1 l-dihidro-2,4,8-trimetil-6H-pirido [2,3-b]

[1.4] benzodiazepin-6-on, amelynek az olvadáspontja 228—230°C (xilolból átkristályosítva).

A végtermékek előállítása

I. példa: 2-klór-l l-[ [2-[(dietil-amino)-metil] -1-piperidinil] -acetil] -5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on előállítása

7,1 g (0,22 mól) 2-klór-l 1-(klór-acetil)-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, 30 ml vízmentes dimetil-formamid,

4,4 g (0,0258 mól) D,L-2-((dietil-amino)-metil)-piperídin és 2,4 g (0,0226 mól) nátrium-karbonát elegyét 1 óra hosszat 60°C-on, két óra hosszat pedig 70°C-on kevertettük. A kapott reakcióelegyet belekevertük 300 ml jeges vízbe és a kiváló csapadékot leszívattuk és 0,5 g csontszén alkalmazása mellett 50 ml etanolból átkristályosítottuk. Ilyen módon 6,2 g anyagot kaptunk színtelen kristályok formájában, amelyeknek az olvadáspontja 191 — 192,5°C. A kitermelés megfelel az elméletileg számított mennyiség 62%-ának.

22

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13