197745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197745 20 vettük 200 ml friss tetrahidrofuránnal és cseppenként hozzákevertünk egy olyan oldatot, amely 200 ml száraz tetrahidrofuránban feloldva 36,5 ml (0,355 mól) dietil-amint tartalmazott. Az elegyet három óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd lehűtöttük és elkülönítettük a kicsapódó dietil-amín-hidrokloridot. A szűrletet bepároltuk, a visszamaradt olajszerü anyagot 200 ml 2:1 térfogatarányú dietil-éter/etil-acetát eleggyel felvettük, 3 g aktív szénnel kezeltük és ismételten bepároltuk. A visszamaradt, viszkózus, sárgás anyagot (30,0 g, 92%-os kitermelés) minden további tisztítás nélkül felvettük 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és hozzácsepegtettünk egy olyan szuszpenzióhoz, amely 500 ml tetrahidrofurání és 8,36 g (0,22 mól) lítium-alumínium-hidridet tartalmazott. Az elegyet viszszafolyatás mellett forraltuk még két óra hoszszat, majd hagytuk lehűlni és hozzákevertünk először 9 ml vizet, majd 9 ml 15 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, végül 27 ml vizet. A szűrletet — amelyet az elegy leszűrése után kaptunk — vákuumban bepároltuk és a kapott olajszerű maradékot (25 g, az elméleti menynyiség 93%-a) 100 ml éterben feloldottuk és átalakítottuk hidrokloriddá, majd a kapott hidrokloridot feloldottuk 350 ml metanolban 12 g mennyiségű, állati eredetű csontszénre felvitt, 10 t%-os palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogéneztük. A kapott anyagot a szokásos módon feldolgozva 12,5 g olajszerű terméket kaptunk (az elméleti mennyiség 79% -a; a teljes hozam: az elméleti érték 67%-a). A színtelen termék forráspontja 1600 Pa-on 88—93°C. D) példa: 3-[(dietil-amino)-metil] -morfolin előállítása 100 ml vízmentes diklór-metánban feloldottunk 16,6 g- (0,08 mól) 4-benzil-3-(hidroxi-metil)-morfolint, majd a kapott oldathoz hozzácsepegtettünk 20,2 g (0,17 mól) tionilkloridot, miközben az elegy felmelegedett. Az elegyet két óra hosszat Forraltuk visszafolyatás mellett, majd a kapott sötétbarna elegyet összekevertük lehűlése után 100 ml toluollal és vákuumban bepároltuk. A visszamaradt anyagot toluol és acetonitril 1:1 térfogatarányú elegyével eldörzsöltük. így színtelen, nagyon higroszkópos kristályok formájában 18,0 g (az elméletileg számított mennyiség 86%-a) 4- -benzil-3- (klór-metil) -morfolin-hidrokloridot kaptunk, amelyet feloldottunk 30 ml etanolban, az így kapott oldathoz hozzáadtunk 73,14 g (1,0 mól) dietil-amint és 1,5 g nátrium-jodidot és a kapott elegyet 6 óra hosszat tartottuk 100°C-on autoklávban. Hagytuk, hogy az elegy lehűljön, majd az elegyet vákuumban bepároltuk és a visszamaradó anyagot 100 ml forró t-butil-metil-éterrel digeráltuk. Az elegye! leszűrtük, a szürletet 1 g állati eredetű csontszénnel kezeltük, felforraltuk és ismét szűrtük. A bepárlás után visszamaradt olajszerű anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítottuk. A kromatografáláshoz 600 g 12 19 kovasavgélt (Macherey-Nagél, 35—70 mesh) használtunk fel és az eluálást diklór-metán/ /etil-acetát/ciklohexán/metanol/koncentrált ammónia 52,8:41,7:2,6:0,3 térfogatarágyú elegyével végeztük. Az Rf = 0,6-os frakciót (Macherey-Nagel, PolygramA/ Sil G/UV254 a TLC-hez előzetesen bevont műanyaglapok, az eluálószer a már említett) elkülönítettük és spektroszkópiai módszerrel, majd elemanalízissel megállapítottuk, hogy a keresett 4-benzil-3- -((dietii-amino)-metil)-morfolinról van szó. A hozam [5,3 g, az elméletileg számított menynyiség 85%-a. A színtelen terméket feloldottuk 230 ml etanolban, az oldathoz hozzáadtunk 3 g palládium-hidroxidot, majd az anyagot 30 percen keresztül hidrogéneztük 5 baros hidrogénnyomás fenntartásával. A katalizátort eltávolítottuk, majd az elegy szokásos feldolgozásával 7,0 g mennyiségben színtelen, olajszerű terméket kaptunk (70%-a az elméletileg számított mennyiségnek), amelynek a forráspontja 1600 Pa-os nyomáson 98—110°C (tokos cső). A teljes hozam az összes lépés figyelembevételével: az elméletileg számított mennyiség 51%-a. E) példa: 2-[(dipropil-amino)-metí!]-piperidin előállítása 170,1 g (1,0 mól) 2-(klór-metil)-piperidin-hidroklorid (M. Rink és H.G. Liem: Arch. Pharm, 292. 165—169 (1959)), 506 g (5,Omol) dipropil-amin és 1,7 1 diklór-metán elegyét 3 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd bepároltuk vákuumban, majd jeges külső hűtés mellett kálium-hidroxiddal meglugosítottuk. Tercier-butil-metil-éterrel kimerítő extrahálást alkalmaztunk, majd az egyesített extraktumokat kétszer 100 ml vízzel mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és eltávolítottuk az oldószert vákuumban végzett desztillálással. A visszamaradt anyagot vízsugár-lézerszivattyúval biztosított vákuumban frakcionáltuk desztillálással. Színtelen, olajszerű terméket kaptunk, amely 1600 Pa-os nyomáson 108—114°C-on forr. A kitermelés 108,6 g, amely az elméletileg számított mennyiség 55%-a. F) példa: 9-klór-5,l l-dihidro-6H-plrido [2,3--b] [1,4] -benzodiazepin-6-on előállítása 432 ml száraz dimetil-szulfoxidban feloldottunk 144,0 g (1,12 mól) 2-klór-3-piridin-amint, majd a kapott oldathoz hozzáadtunk 139,0 g (1,24 mól) kálium-tereier-butanolátot és a kapott elegyet 10 percig kevertettük 40°C-os reakcióhőmérsékleten. A keletkezett sötét színű oldathoz 10 percen belül hozzácsepegtettünk 250 ml dimetil-szulfoxidban feloldott, 207,0 g (1,12 mól) mennyiségű 2-amino-4-klór-benzoesav-metil-észtert, majd a kapott elegyet még 30 percen keresztül tartottuk 50°C-on. Hagytuk, hogy az elegy lehűljön, majd belekevertük 1 liter jeges vízbe. A kapott elegynek a Ph-ját 4-re állítottuk he 20 t%-os vizes sósav beadagolásával. A keletkezett kristálypépet leszívattuk, majd a kristályokat 1 liter 1 t%-os ammónium-hidroxíd-oldatban szusz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
