197744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197744 pil-aminból és n-butil-lítiumból (1,1 mólos hexános oldat) 5 ml vízmentes tetrahidroíuránban készített lítium-diizopropil-amid-oldatot adunk, —20°C és —30°C közötti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az oldatot 30 percen át 30—35°C-on melegítjük és etilén-oxidot (2,0 ml, száraz jegeshűtővel ellátott csepegtetőtölcsérben kondenzált folyadék formájában) adunk hozzá 0°C-on. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz 0,76 g dekanoil-kloridnak 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd jegesvízbe öntjük. A nyersterméket diklór-metánnal ex'traháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 60 g szilikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 22,5%. Nagyobb méretekben végrehajtott kísérlet során a nyersterméket ledesztilláljuk, 195°C/7,8 Pa forráspontű tiszta dekanoátot kapunk. 21. példa Dekánsav-(3-karboxi-3,3-dimetil-propil)-észter előállítása Mechanikus keverővei, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és tetején nitrogén-átbuborékoltatóval ellátott hűtővel felszerelt ötliteres lombikot nitrogénnel átöblítjük, majd 44,0 g (1,10 mól) 60%-os ásványolajos náfrium-hidrid-diszperziót mérünk be. Ezt az anyagot 3X200 ml (összesen 600 ml) 35—60°C forráspontú petroléterrel mossuk és az egyes mosófolyadék-részieteket vákuumpipettával eltávolítjuk. A nedves, szűrke, szilárd anyaghoz 3,0 liter tetrahidrofuránt (semleges I. alumínium-oxidon frissen átszűrve) és 140,2 ml (101,2 g=l,0 mól) diizopropil-amint (nitrogén alatt kálcium-hidridből frissen ledesztillálva, fp.: 81—83°C) adunk. Az elegy-15 hez keverés közben 92,7 ml izovajsavat adunk 35 perc alatt. Hidrogénfejlődés közben fehér csapadék válik ki a hőmérséklet 42°C-ra emelkedik. A szuszpenziót visszafolyató hűtő al- 5 kalmazása mellett forraljuk, és 15 percen át a hidrogénfejlődés megszűnéséig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A szuszpenziót jégfürdőn 5°C-ra hűtjük és 40 perc alatt 400 mi 2,5 mó'os hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hoz- 10 zá. A hőmérsékletet ez alatt az idő alatt 7— 9°C-on tartjuk, miközben a szilárd anyag nagy része eltűnik és zavaros zöldesszűrke oldat képződik. Az elegyet 35°C-ra melegítjük, 15 percen át ezen a hőmérsékleten tart- 15 juk, majd 5°C-ra hűtjük. Az elegyhez 15 perc alatt 250 ml (220 g) etilén-oxidot adunk (a hengerből jeges-vizes hűtésű köpennyel ellátott adagolóba desztillálva). Exoterní reakció játszódik le. öt perc múlva és kb. 100 ml hozzá- 20 adása után a hőmérséklet 20°C-ra emelkedik és a zöldesszűrke szín eltűnik. A további etilén-oxid mennyiség hozzáadásakor a hőmérséklet 17°C-ra süllyed. A gélszerű keveréket 45 percen át 4°C-on tartjuk, majd egy óra 25 alatt 207,5 ml (190,7 g) dekanoil-kloridot adunk hozzá. A gél feltörik és fokozatosan ismét csapadék képződik, miközben a hőmérsékletet 8°C alatt tartjuk. A jégfürdőt a helyén tartjuk, azonban a keverés közben további 30 15 óra alatt felolvadni hagyjuk. A szuszpenziót keverés közben 4 liter jeges víz és 4 liter nátrium-klorid oldat elegyébe öntjük. Az elegy pH-ját 250 ml tömény sósav hozzáadásával 13-ról (papírra mérve) 1-re állítjuk be. A za- 35 varos oldatot 2 liter és 3X1 liter (összesen 5 liter) éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2X500 ml (összesen í liter) nátrium-klorid-oldattal mossuk és forgóbepárlón 40°C-on/9100 Pa kb. 2 literre bepároljuk. Az 40 oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és újra bepároljuk. 316 g világos narancsszínű olaj marad vissza. Ezt a terméket bepárolva ledesztilláljuk (lombikból lombikba), miközben a szedőedényt szükség szerint cseréljük. 16 Párlat a zárna Olaj-fürdő hőmérsékl./nyomás l'ömeg Megjelenési forma 1 160 °C-ig/2,6 Pa 9,8 g narancssárga olaj 2 160 °/2,6 Pa- 192 °/6,5 Pa 44,2 g világossárga olaj 3 Edény 195°/7,8 Pa 184,3 g 41,5 g nagyon világossárga olaj barna olaj A 3. párlat (184,3 g, kitermelés 64% ) NMR spektruma a kívánt szerkezetnek felel meg és tisztasága 99% (gázkromatográfiás meghatározás szerint). 22 22. példa 2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-decil )-oxi] -butanoil-klorid előállítása 24,9 g 2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-decil) -oxi] -bu- 60 tánsav és 24,9 g tionil-klorid elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. 24,9 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 94%. A termék egy részletét ledesztillálva színtelen olaj alak- 65 jában analitikai tisztaságú mintát kapunk. 9
