197744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197744

Fp.: 170—180°C/2,6 Pa. IR (CHC1S) 1777 (COC1) és 1734 cm-1 (C=0); NMR (CDC!3)

6 0,88 (t, 3, CHj), 1,28—1,59 (m, 17, CH2),

1,35 (s, 6, CH3), 2,06 (t, 2, CHa), 2,29 (t, 2, CHS), 4,17 (t, 2, CH2); MS, (e 269/M+-CI). 5

Analízis C16H29C103 képletre

17

számított: C%=63,04; H%=9,59;

talált: C%—63,23; H%=9,60.

A fenti eljárással analóg módon a VI. táb láz3tban felsorolt (XV) általános képletül ész tereket állítjuk elő.

18

VI* táblásat

/XV/ általános képlett! ész terek

Példa R sorszáma i

Pp1

Op,

Kitér*

összegképlet

Analitikai adatok szálm./%/ talált /%/

Kristályét

oldószer

23

ch3

105-115°/2,6 Pa- ■

C8H130103

C 49,88 E 6,80

c

H

50,12

6,72-2 4

C7H15

170-180°/13 Pa-C14H25C1°3

C 60,75 H 9,10

c

H

62,72

9,85-25

C9H19

170-ieo°/2,6 Pa-C16H2‘.)C103

C 63,04 H 9,59

c

H

63,23

9,60-26

C11H23

180-190°/3,9 Pa-C18H33C103

C 64,94 H 9,99

C

H

64,93

10,16-27

°15H31

195-205°/2,6 Pa-C22H41C1°3

C 67,93 H 10,62

c

H

69,64

10,84

28

C17H35-30-34°

C24R45G103

0 69,12

C

69,16

H 10,88

E

10,72

hexán

29

C19H39

41-42°

G26R49G1°3

C 70,16 H 11,10

Q

a

70,35

10,95

elpárologtatóssal ledesztillálva

2

(3

a következő

lépésben felhasznált nyerstermék

30. példa

racém 2,6-dimetii-l - [2,2-dimetil-4- ((1 -oxo-decii)-oxi] -l-oxo-butil] -3-etil-l ,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirroIo (2,3-g] izokinoiin-4-on előállítása

1,51 g diizopropil-amín és 60 ml tetrahidrofurán oldatához —30°C-on 10,0 ml hexános n-butii-Iítiumot adunk és az oldatot —20°C és —30°C közötti hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Az oldathoz —40°C és —50°C közötti hőmérsékleten egyrészletben 3,6 g racém 3-etil-2,6-dimetil-l,4a,5,6,7,8,8a,9-oktabidro-4a,8a-íransz-4H-pirrolo [2,3-g] ízokinolin-4-ont (lásd 4 260 762 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 4. példa) adunk.. A reakcióelegyet —20°C és — 30°C közötti hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegy a racém 3-eti!-2,6-dimetil-1,4a,5,6,7, 8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirro!o[2,3- -g] izokinolin-4-on anionjának képződésekor enyhén zavaros oldattá alakul. Az oldathoz

4,5 g nyers 2,2-dimetil-4-[(1-oxo-decil)-oxi] - butanoii-klorid 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk —40°C és —50°C közötti hőmérsékleten kb. 1 perc alatt. A reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd az oldatot jegesvízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldaítal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

A nyerstermékként kapott racém 2,6-dimetil-1- [2,2-dimefi!-4- [ (1 -oxo-decil)-oxi] -1 -oxo-butil] -3-etil-1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo (2,3-g] izokinolin-4-on kis mennyiségben a megfelelő 4a,8a-cisz-izomert 10

tartalmazza. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és eluáljuk. Eluálószerként 90 rész kloroform, 30 rész metanol, 10 rész 35 víz és 6 rész ecetsav összerázásakor kapott elegy alsó fázisát alkalmazzuk. A kromatografálásná) nyert frakciók bepárlása és semlegesítése után 4,5 g racém 2,6-dimetil-l- [2,2-dimetil-4- [ (1-oxo-decil)-oxi] - l-oxo-butil] -3-etil - 40 -1,4a,5,6,7.8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on „pro-drug" terméket kapunk, kitermelés 58,5%. A nyersterméket hexánból —20°C-on kristályosítjuk.

2,5 g tiszta cím szerinti dekanoát „pro-drug" terméket kapunk, kitermelés 32,5%. A csakb nem fehér kristályos termék 43—45°C-on olvad. IR(KBr) 1723 (C=0) és 1655 cm-’1 (C= =0); NMR (CDCls) 6 0,87 (t, 3, CH3), 1,08 (t, 3, CHj), 1,25—3,00 (m, 26, CH2), 1,31 (s, 50 6, CH31,2,10 (s, 3, CH3). 2,34 (s, 3, CH3), 2,63 (t, 2, CH2), 3,49 (br. d. I.CH), 4,21 (t,2.CHs) MS m/e 514 (M+).

Analízis: C3:H50N2O4 képletre

számított: C% =72.30; H%=9.79;

55 N%=5,44;

talált: C% =71,98; H%=9,81;

N%—5,40.

Hasonlóképpen kiindulási anyagként a megfelelő 4aR,8aR vagy 4aS,8aS enantiomer kiindulási pirrolo-izokinolint alkalmazva (lásd 4 260 762 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) a dekonát „pro-drug" megfelelő enantiomerjét kapjuk.

A fenti eljárással analóg módon a VII. táblázatban felsorolt (XVI) általános képle- 65 tű észtereket állítjuk elő.