197743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergolin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197743 3 4 2. táblázat Átlagos vérnyomás csökkenése Vegyület idő 0* 15’ 30’ 1 6 2 á 3 ó 4 6 5 ó 6 6 8 6 10 ó 12 Ó 126 968 sz. európai leírás 40. példája szerinti vegyület 0,125 mg/kg p.o. 176,7-22,9-34,5-33,9-37,3-34,5-bi,i-28,9-25,5-10,5"-7,3"-6,7"* 1. példa szerinti vegyület 0,5 mg/kg p.o. 173,1-12,2*’*-21,0-32,2-35,5-45, 1-55,1-58,5-54,3-44,3-35,5-27,2 126 968 sz, európai leírás 41, példája szerinti vegyület 0,25 mg/kg p.o. 186, I-26,8-31,4-29,6-37,5-35,7-31,4-15,7-14,6"-2,5"-6,5"-9,4" 2, példa szerinti vegyület 1 mg/kg p.o. 178,1-23,1-27,5-35,9-34,1-35,0-38,4-36,5-34,1 r27,8-22,5-16,2 ^kezelés előtti átlagos vérnyomás ■**nera jelentős érték A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek terápiásán hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverékben. Ezek a gyógyászati készítmények beadhatók parenterálisan vagy orálisan, előnyösen orálisan. A „hatásos mennyiség" kifejezés alatt olyan mennyiségeket értünk, amelyek a kívánt aktivitást biztosítják káros mellékhatások okozása nélkül. Általában a hatásos dózis napi mintegy 0,001—0,5 mg/kg, előnyösen 0,01—0,25 mg/kg. A találmány szerinti eljárásban felhasználható gyógyszergyártási hordozóanyagok rendszerint szilárd vagy folyékony anyagok és általában a tervezett beadás módjától függően választjuk meg őket. így például szilárd hordozóanyagként felhasználhatjuk a laktózt, szacharózt, zselatint és az agar-agart, míg folyékony hordozóanyagként például a vizet, cukorszirupot, földimogyoróolajat és az olívaolajat. A találmány szerinti eljárással a gyógyászati készítmények előállíthatok a legkülönbözőbb szokásos formában, így például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók, porok és szirupok formájában. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. 1 1. példa 1-/(6-metil-A-9,10-ergolén-8p-il) -metil/-2,4- - (1 H,3H) -dihidro-pirimidin-dion-N6-oxid 2,75 g l-/(6-metil-á-9,10-ergolén-8p-il)-metil/-2,4- (1 H,3H) -dihidro-pirim id in-dión 100 ml tetrahidrofurán és 30 ml dimetil-íorm-amid elegyével készült oldatához hozzáadjuk 1,7 g 3-klór-perbenzoesav 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk és ezután az oldószert nagyvákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz 0,9 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd szűrés és metanolból végzett kristályosítás után 2 g mennyiségben a 175—177°C 30 olvadáspontú cím szerinti vegyületet különítünk el. 2. példa 1-/ (6-metil-A-9,10-ergolön-8ß-il) -met il/-2,4- 4Q -imidazolidin-dion-N6-oxid Az 1. példában ismertetett módon járunk el, de az ott említett kiindulási anyag helyett 1 -/ (6-metil-A-9,10-ergo!0n-8ß-il)-met il/-2,4- -imidazolin-diont használunk. így 73%-os hozammal a 159—162°C olvadáspontú cím 45 szerinti vegyületet kapjuk. 3. példa 1- / (6-metil-ergol0n-8ß-il)/-2,4-( 1H,3H) -digg hidro-pirimidin-dion-N6-oxid Az 1. példában ismertetett módon járunk el, de az ott említett kiindulási anyag helyett 1 -/ (6-metil-ergolin-8ß-i 1) /-2,4- (1 H,3H) -dihidro-pirimidin-diont használunk. így 57%os hozammal a 138—140°C olvadáspontú cím 55 szerinti vegyületet kapjuk. 4. példa 1-/ (6-metil-ergolin-8ß-iI) -metil/-2,4- (1H,3H)-dihidro-pirimidin-dion-N6-oxid 60 Az 1. példában ismertetett módon járunk el, de az ott említett kiindulási anyag helyett l-/(6-metil-ergolin-8ß-il)-metil/-2,4- (1H,3H>-dihidro-pirimidin-diont használunk. így 75%os hozammal a 139—141°C olvadáspontú cím 65 szerinti vegyületet kapjuk. 3
