197743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergolin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197743 A találmány tárgya eljárás új ergolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Felismertük, hogy az új (I) általános képletű ergolin-származékok — a képletben R, és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent vagy együtt vegyértékkötést alkot, A jelentése -CH2CH2- vagy -CH2- csoport, és n értéke 0, 1 vagy 2 — a későbbiekben ismertetett értékes gyógyászati hatásúak. „n" értéke előnyösen 1. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány- értelmébeti úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü ergolin-származékot — a képletben R,, R2, A és n jelentése a korábban megadott — a 6-helyzetben N-oxidálásnak vetünk alá. Az oxidálást végrehajthatjuk szerves persavakkal, így például perbenzoesavval, monoperftálsavval, 3-klór-perbenzoesavval, perecetsavval, perhangyasavval vagy trifluor-perecetsavval (amelyeket adott esetben in situ állíthatunk elő) egy oldószerben, így például kloroformban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban 1—24 órás reakcióidővel 0°C és 40°C közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű ergolin-származékok a 126 968 számú európai szabadalmi leírásból ismert vegyületek, vagy pedig ismert vegyületekből előállíthatók az említett európai szabadalmi leírásban ismertetett módszerek segítségével. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatásúak, mimellett hatásuk lassan indul meg és hosszantartó. A magas vérnyomást csökkentő hatás vizsgálatát a következő módszerekkel végezhetjük. „Allothane”-val végzett érzéstelenítés közben patkány jobb oldali nyaki verőerébe „PE 50, Clay Adams” típusú katétert inplantálunk, és ezen a katéteren át végezzük az átlagos 1, táblázat 1 vérnyomás (MBP) intraarteriális mérését. 24 órával a sebészeti beavatkozás után a kísérleti állatokat Ballman-ketrecekben helyezzük el és az arteriális kanült nyomásátala- 5 kítón át összekötjük Beckman-típusú vérnyomásrögzítővel abból a célból, hogy az átlagos vérnyomást folyamatosan mérjük. Az MBP-t feljegyezzük az orális beadás előtt (alapérték), majd a kezelés után 15, 30, 60, 10 120 és 240 perccel 12 órán át. 7 vagy 8 patkányból álló csoportokat orálisan kezelünk a kísérleti vegyület egyetlen dózisával. A kísérleti vegyületet 0,5 vegyes%-os methocel-oldatban visszük be 0,2 ml/100 testtömeg- 15 gramm dózisban. Az ED25 értékét minden egyes vegyületre a dózisválasz-görbe regreszsziós vonalából számítjuk ki. A kapott eredményeket, azaz az ED25-értékeket (az átlagos vérnyomást 25 mmHg 20 értékkel csökkentő dózis) néhány (I) általános képletű vegyület vonatkozásában az 1. táblázatban adjuk meg. Ismert referenciavegyületként a 126 968 számú európai szabadalmi leírásban ismer 25 tetett két ergolin-származékot vizsgáltuk, összehasonlítva az ismert vegyületeket a találmány szerinti eljárással előállított megfelelő N-oxid-származékokkal megállapítható, hogy az ED25-értékek hasonlóak (lásd az 1. 30 táblázatot), de az N-oxid-származékok esetében a íarmakológiai hatás jelentős megnövekedése észlelhető, azaz sokkal lassabb a hatáskezdet és sokkal hosszabb a hatástartam, mint ez látható a 2. táblázatban közölt 35 adatokból. Az utóbbi adatokból ugyanis nyilvánvaló, hogy a két találmány szerinti származék esetében az átlagos vérnyomás vonatkozásában a csökkenés a beadás után 10— 12 órával még mindig jelentős, míg az ismert 40 vegyületek vérnyomást csökkentő hatása 5— 6 órán át tart. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek tájékoztató jellegű orális akut toxicitása (LD50) egereken az úgynevezett Irwin-lesztben 800 mg/kg-nál nagyobb. 2 Vegyület ED25 (mg/kg ~1 p , 0 .) 1- / (6-metil-A~9,10-ergolén-8/*-il) - -metil/-2,4-( 1H ,3H)-dihidro-pirimidin-díon (126 968 számú európai szabadalmi leírás 40, példája) 0,046 1-/(6-metil-A-9,10-ergoLén-8/-il)-metil/-2,4-( 111,3H) -d ihidro-pirimidin-dion-N-6-oxid (a találmány szerinti eljárás 1. példáj a) 0,050 1-/(6-metil-A-9, 10-ergalén-8 tf-il) -metil/~2,4-imidazolidin-dion (126' 968 számú európáí szabadalmi leírás 41, példáj a) 0,190 1-/(6-metil-A-9,10-ergolén-8S-il)-metil/-2,4-imidazolidin-dion-N-6-oxid (a találmány szerinti eljárás 2, példája) 0,198 2
