197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 Észterezőszerként például halogenideket — így metil-jodidot, benzil-bromidot, p-nitro-benzil-bromidot, m-fenoxi-benzil-bromidot, p - - (terc-butil) -benzil-bromidot, difenil-metil-bromidot, pivaloil-oxi-metil-kloridot, stb. —; és dialkil-szulfátokat — így dimetil-szulfátot, dietil-szulfátot, stb. — használhatunk. A bázis például szerves amin — így diizopropil-amin, diciklohexil-amin, ciklohexil-izopropil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, tri (n-butil)-amin, diizopropil-etil-amin, DABCO, DBU, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, N-metil-pirrolidin, 3,4-dihidro-2H-pirid [1,2-a] pirimidin-2--on, 4-(dimetil-amino)-piridin, piridin, lutidin, y-kollidin, stb. —; vagy szervetlen bázis — így alkálifémek, például lítium, nátrium, kálium, cézium, stb. hidridjei, hidroxidjai vagy karbonátjai — lehet. Oldószerként például N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, hexametil-foszfor-amidot, dimetil-szulfoxidot, diklór-metánt, acetonitrilt vagy tetrahidrofuránt használhatunk. A reakcióhőmérséklet általában közel —20°C és 100°C között változhat, a reakcióidő közel 5 perc — 30 óra lehet. 2) (II) általános képletíí vegyület előállítása (V) általános képletű vegyületből, (VII), illetve (VII ) általános képletíí köztitermékeken keresztül A fenti eljárás értelmében az (V) általános képletű vegyületet benzil-karbamáttal reagáltatjuk, a kapott (VII) általános képletű vegyületet észtereizük, és a kapott (VII’) általános képletű észterszármazékokat savval kezeljük. A fenti reakcióban az (V) általános képletű vegyületet közel ekvivalens mennyiségű vagy kis feleslegben lévő benzil-karbamáttal kondenzáljuk vízkilépés közben, csökkentett nyomáson (12,9—6450 Pa), rendszerint oldószer távollétében végzett melegítéssel. A reakcióhőmérséklet általában közel 50°C és 120°C között változhat, a reakcióidő közel 30 perc — 20 óra lehet. A kapott (VII) általános képletű vegyületet ezután észterezéssel (VIP) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az észterezést az (V) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületekké alakításával kapcsolatban már ismertetett körülmények között végezzük. Az észterezést úgy is elvégezhetjük, hogy diazo-alkánokat — például diazo-metánt — és például metanolt, etanolt vagy benzil-alkoholt használunk, karbodiimid kondenzálószer — például DCC — jelenlétében. Míg az észterezési eljárást az előállítandó észtertől függően választjuk meg, észterként előnyösen olyan észtert választunk, amely savval szemben viszonylag stabil, tekintettel arra, hogy a kapott (VIP) általános képletű vegyületet ezután savas kezelésnek vetjük alá, a (II) általános képletű vegyület előállítása céljából. Savként például sósavat, kénsavat, hidrogén-bromidot, perklórsavat, perjódsavat, hangyasavat, ecetsavat, trifluor-13 8-ecetsavat vagy p-toluolszulfonsavat hasznaihatunk, külön-külön, vagy egymással kombinálva. A fenti savak közül előnyösen hid.rogén-bromid és ecetsav elegyét használjuk. A reakcióhőmérséklet közel 0°C és 50°C között változhat, a reakcióidő 15 perc — 5 óra lehet. 3) (II) általános képletű vegyület előállítása (V) általános képletű vegyületből, (VIII) általános képletű köztiterméken keresztül A fenti eljárás szerint az (V) általános képletű vegyületet halogén-karbonsav-észterrel reagáltatjuk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyül etet dekarboxilezve (II) á talános képletű vegyületet kapunk. Ismert, hogy a 2-oxo-glutánsav-l-etil-észtert (vagyis egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R5, R®, R7, R8 jelentése hidrogénatom) úgy állítják elő, hogy a 2-oxo-glutársavat etil-klór-karbonáttal reagáltatják, és a kapott vegyült tét dekarboxilezik [J.M.Domagala, Tetrahedron Letters, 21, 4997 (1980)]. A találmány szerinti eljárás értelmében az (V) általános képletű vegyületet oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatjuk a halogén-karbonsav-észterrel, majd a kapott vegyületet dekarboxi- Iczéssel (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. Halogén-karbonsav-észterként például metil-klór-karbonátot, etil-klór-karbonátot, benzil-klór-karbonátot, 2,2,2-triklór-etil-klór-karbonátot, stb. használhatunk. Bázisként és oldószerként például a (IV) általános képletű vegyületek (1-2) általános képletű vegyületekké alakításával kapcsolatban említett bázisokat és oldószereket használhatjuk. A fenti reakcióban az (V) általános képletű vegyületre számolva közel ekvivalens mennyiségű bázist és halogén-karbonsavat haszná- 1 jnk. A reakdóhőmérséklet rendszerint közel —30°C és 60°C között változhat, a reakcióidő közel 1 perc — 2 óra lehet. A (VIII) általános képletű vegyületeket nem szükséges izolálni, a dekarboxilezést a fenti reakciókörülményk között közvetlenül a fenti reakciót követően, ugyanabban a reakcióelegyten lejátszathatjuk, a (II) általános képletű vegyületek előállítása céljából. 4) (II) általános képletű vegyület előállítása (V) általános képletű vegyületből, (IX) általános képletű köztiterméken keresztül A fenti eljárás szerint az (V) általános képletű vegyületet hidratálószerrel kezelve (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk, és a kapott (IX) általános képletű savanhidridet egy alkohollal reagáltatva (II) általános képletű vegyületet kapunk. Dehidratálószerként például halogenideket — így foszfor-oxi-kloridot, tionil-kloridőt és klór-szulfonsavat —, röv*idszénláncú zsírsavak savanhidridjeit — például ecetsavanhidridet, trifluor-ecetsav-anhidridet —, savhalogenideket — például acetil-kloridot —, imid-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
