197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 azolszármazékokat — például N,N-karbonil-diimidazolt, N-trifluor-acetil-imidazolt —, és DCC-t használhatunk. Abban az esetben, ha dehidratálószerként savhalogenidet hasz - nálunk, a reakcióelegyhez szerves bázist — például piridint vagy trietil-amint — is adunk. A reakcióban az (V) általános képletű vegyületre számolva közel ekvivalens mennyiségű, yagy kis feleslegben lévő dehidratálószert használunk, és a reakciót oldószerben játszatjuk le. Abban az esetben, ha a dehidratálószer cseppfolyós halmazállapotú, egyben oldószerként is szolgálhat. Oldószerként például diklór-metánt, benzolt, toluolt, acetonitrilt, stb. használhatunk. A reakcióhőmérséklet közel 0°C és 100°C között változhat, a reakcióidő közel 15 perc — 30 óra lehet. A kapott (IX) általános képletű vegyületet ezután közel ekvivalens mennyiségű vagy feleslegben lévő alkohollal reagáltatva (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. Alkoholként például metanolt, etanolt, benzil-alkoholt, p-nitro-benzil-alkoholt, terc-butil-alkoholt vagy trimetil-szilil-etanolt használhatunk. A fenti reakcióban bizonyos esetekben katalizátorként például kénsavat, p-toluolszulfonsavat, cink-kloridot, nátrium - acetátqt, piridint, 4 - dimetil - amino - piridint, 4 -pír - -rolidino-piridint, trietil-amint és kalcium - -karbonátot is használhatunk. A reakcióhőmérséklet közel 0°C és közel 100°C között változhat, a reakcióidő közel 10 perc — 4 nap lehet. 5) (II) általános képletű vegyület előállítása (V) általános képletű vegyületből, (X), (XI) és (XII) általános képletű köztiterméken keresztül A fenti eljárás értelmében az (V) általános képletű vegyületet diészterezve (X) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek 1-es helyzetű észtercsoportját szelektíven hidrolizálva (XI) általános képletű vegyületet állítunk elő. A kapott vegyület 1-es helyzetű karboxilcsoportját az 5-ös helyzetű észtercsoporttól eltérő csoporttal észterezzük, majd a kapott (XII) általános képletű vegyület 5-ös helyzetű észtercsoportját szelektíven hasítva karboxilcsoporttá alakítjuk. A fenti (X), (XI) és (XII) általános képletekben R50 jelentése alkilcsoport, például metil-, etilcsoport; vagy aralkiicsoport, például benzil-, p-bróm-benzil- vagy p-nitro-benzil-csoport lehet. Az (V) általános képletű vegyület (X) általános képletű vegyületté alakítására az (V) általános képletű vegyület I móljára számítva kétszeres, vagy azt meghaladó menynyiségű észterezőszert és bázist használunk. A (X) általános képletű vegyületet általában oldószeres közegben hidrolizáljuk (XI) általános képletű vegyületté, bázis — például alkálifémek, így lítium, nátrium, kálium, cézium, stb. hidroxidjai, karbonátjai, alkoholátjai — jelenlétében. Oldószerként pél15 dául vizet, metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt vagy dimetil-szulfoxidot használhatunk külön-külön, vagy egymással kombinálva. A hidrolízis lejátszatására a (X) általános képletű vfegyületre számolva közel 1 ekvivalens bázist használunk. A reakcióhőmérséklet közel 0°C és közel 80°C között változhat, a reakcióidő közel 10 perc — 20 óra lehet. A (XI) általános képletű vegyület (XII) általános képletű vegyületté észterezését hasonló körülmények között végezhetjük, mint amelyeket fent a (II) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületekből való előállítására már ismertettünk. Bizonyod esetekben a (XI) általános képletű vegyületet izobuténnel reagáltatjuk, sav-katalizátor jelenlétében. Abban az esetben, ha a (XII) általános képletű vegyület 1-es helyzetű észtercsoportja bázissal szemben stabil, de az 5-ös helyzetű észtercsoport nem — például ha R2 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport és R50 jelentése metilcsoport —, a (XII) általános képletű vegyületet bázikus körülmények között hidrolízissel alakíthatjuk (II) általános képletű vegyületté, amelyet a (X) általános képletű vegyület (XI) általános képletű vegyületté alakításával kapcsolatban fent ismertettünk. Ha az 1-es helyzetben lévő észtercsoport redukáló körülmények között stabil, míg az 5-ös helyzetben lévő észtercsoport nem — például R2 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport és R50 jelentése benzilcsoport —, a (II) általános képletű félészter-vegyületet szelektíven előállíthatjuk redukálással. A redukálást többek között katalitikus hidrogénezéssel — például fémkatalizátorként szénhordozós palládiumkatalizátort, palládiumkormot, bárium-karbonátos palládiumot, platina-oxidot, platinakormot vagy Raney-nikkelt használva —; vagy fémet — így cinket, vasat vagy krómot — és egy savat — például hidrogén -kloridot, hangyasavat vagy ecetsavat — használva végezhetjük el. A redukálást rendszerint oldószerben folytatjuk le, oldószerként például vizet, metanolt, etanolt, etil-acetátot, acetont, vagy egy fent említett savat használhatunk. A reakcióhőmérséklet közel 0°C és közel 60°C között változhat, a reakcióidő közel 10-perc — 20 óra lehet. 6) (II) általános képletű vegyületek előállítása (XIII) általános képletű vegyületből, (XIV), (XV), (XVI) és (XII) általános képletű köztitermékeken keresztül A (II) általános képletű vegyületeket a fenti eljárás szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet észterezünk, a kapott (XIV) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, a kapott (XV) általános képletű vegyületet újra észterezzük a kapott (XVI) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját oxidáljuk, és a kapott (XII) általános képletű vegyületet az 5) eljárásban már említett módon (II) általános képletü vegyületté alakítjuk. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
