197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 Az (I) általános képletű vegyületek alapvázában lévő két aszimmetriás szénatom következtében a fenti vegyületek négy sztereoi?omer formában létezhetnek. A találmány szerinti eljárással mind az egyes sztereoizomerek, mind azok elegyei előállíthatok. Hasonlóképpen, ha az Rt— R8^ szimbólumokkal jelölt csoportokban, vagy a 3-oxo-izoxazolidin: -gyűrű 5-ös helyzetében, és/vagy az 5-oxo-tetrahidrofurán-gyűrű 3-as vagy 4-es helyzetében további aszimmetriás szénatomok fordulnak elő, újabb sztereoizomerek is létezhetnek, amelyek előállítása, illetve az izomer-elegyek előállítása szintén a találmány tárgykörébe tartozik. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárás termékeként sztereoizomer-elegyet kapunk, az egyes sztereoizomereket szokásos eljárásokkal— például különféle kromatográfiás eljárásokkal és átkristályositással állíthatjuk elő kívánt esetben. Az (I) általános képletű vegyületek bizonyos esetekben bázisokkal sókat képezhetnek. A bázis például szervetlen bázis — így nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium vagy ammónium-hidroxid — vagy szerves bázis — például piridin, kollidin, trietil-amin vagy trietanol-amin — lehet. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületet szabad formában állítjuk elő, a kapott vegyületet szokásos módon sóvá alakíthatjuk, illetve a só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben szokásos módon szabad formájú (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjei, vagy az izomerek elegyei gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt (IV) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő. A képletekben R2, R5, R6, R7, R8 és Y jelentése a fent megadott. 1) (IV) általános képletű vegyület előállítása (II) általános képletű vegyületből A (II) általános képletű vegyületet aktiválószerrel reagáltatva alakíthatjuk (IV) általános képletű vegyületté. Aktiválószerként például halogénezőszereket — így tionil-kloridot, tionil-bromidot, szulfuril-kloridot, foszfor-oxi-kloridot, oxalil-kloridot, klórt, brómot vagy szén-tetrakloridot és trifenil-foszfint —; szulfonilezőszereket — így p-toluol-szulfonsav-anhidridet, p-nitro-benzol-szulfonsav-anhidridet, 2,4,6-triizopropil-fenil-szulfonsav-anhidridet, metánszulfonsav-anhidridet, p-toluol-szulfonil-kloridot, és p-klór-benzol-szulfonil-kloridot —; és foszforilezőszereket — így difenil-foszforil-kloridot, dimetil-foszforil-kloridot és dietil-foszforil-kloridot — használhatunk. A reakciót úgy játszatjuk le, hogy a (II) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő fenti aktiválószerrel reagáltatjuk, oldószerben vagy oldószer távollétében. 11 A fenti reakcót bázis — például trietil-amin, diizopropil-amin, piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin, stb. jelenlétében is lejátszathatjuk, amennyiben ezzel a reakció lefolyását nem hátráltatjuk. Oldószerként például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot, 1,2-dikiór-etánt, N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, acetonitrilt, tetrahidrofcránt, benzolt, toíuolt, stb. használhatunk. A reakcióhőmérséklet rendszerint közel —20°C és 100°C között változhat, a reakcióidő közel 30 perc — 50 óra lehet. 2) (IV) általános képletű vegyületek előállítása (VI) általános képletű vegyűletekből A (IV) általános képletű vegyületek előállítását a fenti eljárással abban az esetben ismertetjük, mikor a (IV) általános képletben R5 és R7 kémiai kötést jelent és Y jelentése halogénatom. A fenti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű kiindulási anyagot halogénezőszerrel reagáltatjuk. Azok a (VI) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében R2’ jelentése metilcsoport és R6 és R8 hidrogénatomot jelent, ismertek [Sho35 (1960)-9031 számon közzétett japán szabadalmi leírás], míg a többi (VI) általános képletű vegyület a fenti ismert eljáráshoz hasonló módon állítható elő. A (VI) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő halogénezőszerrel ragáltatjuk, oldószerben. Halogénezőszerként előnyösen klórt, brómot, stb. használunk. Oldószerként például kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór- netánt, 1,2-diklór-etánt, benzolt, acetonitrilt, stb. használhatunk. A reakcióhőmérséklet közel 0°C és 80°C között változhat, a reakcióidő közel 10 perc — 10 óra lehet. A (IV) általános képletű vegyületeket így is előállíthatjuk, hogy a (IV) általáros képletű vegyületnek megfelelő, R2 helyén tarboxilcsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet észterezzük vagy amidáljuk, ismert íörülmények között. A találmány szerinti eljárás kiindulási rnyagaként használt (II) általános képletű vegyületeket például az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő. A képletekben R2, R5, R6, R7 és R8 jelentése a fent megadott. 1) (II) általános képletű vegyület előállítása (V) általános képletű vegyületből A fenti eljárás szerint a (II) általános képletű vegyület félészter-származékát állítjuk elő az (V) általános képletű vegyület I-es helyzetű karboxilcsoportjának szelektív észterezésével. A fenti reakciót úgy játszatjuk, le, hogy az (V) általános képletű vegyülete‘t ekvivalens mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő észterezőszerrel reagáltatjuk, oldószerben, ekvivalens mennyiségű bázis jelenlétében. 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
