197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 6,7 g 4. példa szerint előállított, nyers 2-oxo-3-fenil-tio-glutársavat 30 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 4,0 ml diciklohexil-amint és 5,0 g difenil-metil-bromidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük és a szürletet vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1->-1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,2 g cím szerinti (47) vegyületet kapunk, halványsárga kristályok formájában. Az anyagot etil-acetát—hexán elegyből átkristályosítva színleien, tűs kristályokat kapunk, olvadáspontja 98— 100°C. IR-spektrum v£%?l(cm~'): 1740, 1205, 1180 NMR-spektrum (60 MHz, CDCI3) ő: 2,85 (2H, d, J=8 Hz), 4,70 (1H, t, J=8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,3 (15H, m). 48. példa Difenil-metil-2-klór-3-fenil-tio-5-tetrahidrofuránkarboxilát [(48) vegyület] előállítása 0,5 g 47. példa szerint előállított (47) vegyületet 10 ml 1,2-diklór-etánban oldunk. Az oldathoz 0,4 ml tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot Florisilen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányű elegyével végezzük. 0,30 g cím szerinti (48) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum vli%a (cm"1): 1820, 1760, 1380, 1080 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 6: 2,70 (1H, dd, J=3 és 18 Hz), 3,29 (1H, dd, J=8 és 18 Hz), 4,20 (1H, dd, J=3 és8Hz), 7,10 (10H, s), 7,4 (15H, m). 49 49. példa Difenil-metiI-2-klór-5-oxo-2,5-dihidro-furán-karboxilát [(49) vegyület] előállítása 0,30 g 48. példa szerint előállított (48) vegyületet feloldunk 10 ml diklór-metánban. Az oldathoz 150 mg 3-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 6 ml toluolban oldjuk és az oldatot 60°C-on 30 percen át melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,15 g cím szerinti (49) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában. Az anyagot etil - -acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 26 színtelen tűs kristályokat kapunk, olvadáspontja 99—101°C. IR-spektrum v^(cmA1): 1810, 1760, 1740, 1260 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3) ő: 6,27 (!H, d, J=6 Hz), 6,90 (1H, s), 7,33 (10H, s), 7,58 (1H, d, J=6 Hz). 50. példa Dif erill-m etil-2- [ (4 S) -4-fen II -acetam ido-3- -oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-3-fenll-tio-2- -tetrahidrofurán-karboxilát [(50) vegyület] előállítása (a) 110 mg (4S)-4-fenil-acetamido-3-izoxazolidinont és 252 mg 47. példa szerint előállított (47) vegyületet 10 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 145 mg DCC-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd \ ízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1->-3:2 térfogatarányú ( legyével végezzük. 60 mg cím szerinti (50) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum (cm'1): 3330, 1810, 1750, 1670 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 2,4—3,3 (2H, m), 3,50 (1H, s), 3,53 (1H, s), 3,7—5,0 (4H, m), 6,2 (1H, m), 6,9 (0,5H, s), 7,0 (0,5H, s), 7,3 (20H, m). (b) 10 ml diklór-metánban 110 mg (4S)-4- -fenil-acetamido-3-izoxazolidinont és 252 mg 47. példa szerint előállított (47) vegyületet szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 148 mg l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro - kinolint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:l->3:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 45 mg cím szerinti (50) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában, amelynek IR- NMR-spektrum adatai azonosak az (a) eljárás szerinti termék megfelelő adataival. 51. példa Difenil-metil-2- [(4S)-4-fenil-acetamído-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2,5-díhídro-2-furán-karboxilát [(51) vegyület] előállítása (a) 35 mg (4S)-4-fenil-acetamido-3-izoxazolidinont és 50 mg 49. példa szerint előállított difenil-metil-2-kíór-5-oxo-2,5-dihidro-2-furán-karboxilátot 2,5 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz jeges hűtés és keverés közben 0,025 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatog50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
