197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 ráfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 56 mg cím szerinti (51) vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában. Az anyagot diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 168—169°C (bomlás közben). IR-spektrum Ä (cm'1): 3300, 1800, 1750, 1670, 1250 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3) ő: 3,57 (2H, s), 3,9 (1H, m), 4,7 (2H, m), 6,0 (1H, m), 6,27 (1H, d, J=6 Hz), 6,90 (1H, bs), 7,3 (15H, s), 7,57 (1H, d, J=6 Hz). (b) 60 mg 50. példa szerint előállított (50) vegyületet 3 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 20 mg 3-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 1 ml toluolban oldjuk. Az oldatot 80°C-on 30 percen át melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 21 mg cím szerinti (51) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában, amelynek ÍR- és NMR-spektrum adatai megegyeznek a fenti (a) eljárás szerint előállított termék megfelelő adataival. 52. példa 4- Nitro-benzil-2- [ (4S*,5R* )-4-benzil-oxi--karbonil-amino-5-metoxi-karbonil-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán--karboxilát [(52) vegyület] előállítása 6 ml diklór-metánban feloldunk 89 mg 7. referenciapélda szerint előállított (4S*, 5R*) -4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metoxi-karbonil-3-izoxazolidinont és 93 mg 1 -(4-nitro-benzil)-2-oxo-glutarátot. Az oldathoz 68mg DCC-t adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és diklór-metánnal mossuk, a szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük és koncentráljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 104 mg cím szerinti (52) vegyületet kapunk, fehér hab formájában. IR-spektrum (cm-1): 3320, 1805, 1770—1710, 1525, 1350, 1240, 1180. 1050 NMR-spektrum (90 MHz, CDCl3) ő: 2,3—3,3 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,5—5,1 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,33 (2H, s), 5,94 (1H, d, J=7 Hz), 7,31 (5H, s), 7,49, 7,52 (mindkettő 1H, d, J—7 Hz), 8,17 (2H, s, J=8 Hz). 51 53. példa Nátrium-2-{(4S*,5R*)-4- [2-(2-amino-4- -tiazolil)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -5-metoxi-karbonil-3-oxo-2-izoxazolidinil}-5-oxo-2-tetrahidrof urán-karboxilát [(53) vegyület] előállítása 3 ml etil-acetát és 3 ml víz elegyében feloldunk 104 mg 52. példa szerint előállított (52) vegyületet. Az oldathoz 100 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénáramban 45 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük, a vizes fázist elválasztjuk, és 10 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 81 mg 2- (2-klór-acetamido-4-tiazoiil)- (Z)-2-metoxi-imino-acetil-klorid—hidrogén-kloridot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk. A reakcióelegy pH-ját 7,0 körüli értéken tartva a reakciót 30 percen át lejátszatjuk, majd az elegyhez 62 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot adunk, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A tetrahídrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A koncentrált oldatot etil-acetáttal mossuk, majd XAD-2 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A vízzel és 5%-os etanollal eluált frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 24 mg cím szerinti (53) vegyületet kapunk. IR-spektrum (cm-1): 1780, 1760—1730, 1665, 1530, 1040 NMR-spektrum (90 MHz, D20) 6: 2,3—3,3 (4H, m), 3,79, 3,82 (mindkettő, 1,5H, s), 3,91 (3H, s), 4,9—5,6 (2H, m), 6,90 (IH, s). 54. példa 4-Nitro-benzil-2-[(4S*,5S*)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metoxi-karboniI-3-oxp-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(54) vegyület] előállítása 6 ml diklór-metánban feloldunk 69 mg 8. íeferenciapélda szerint előállított (4S*,5S*)M-oenzil-oxi-karbonil-amino-S-metoxi-karbonil-3-izoxazolidinont és 60 mg l-(4-nitro-benzil;-2-oxo-glutarátot. Az oldathoz 71 mg 1- -etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihid ro-kinolint adunk és 18 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 114 mg cím szerinti (54) vegyületet kapunk, fehér hab formájában. JR-spektrum v%ai.a (cm-1): 3360, 1805, 1770—1720, 1525, 1350, 1240, 1180, 1060 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 2,3— 3,4 (4H, m), 3,63 (3H, s), 5,0—5,5 (2H, m), 5,09 (2H, s), 5,34 (2H, s), 5,83, 6,02 (mindkettő 0,5H, d, J=6 Hz), 7,31 (5H, s), 7,50, 8,17 (miidkettő 2H, d, J=9 Hz). 55. példa Nátrium-2-{(4S*,5S*)-4- [2-(2-amino-4--tiazoliI)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -5-metoxi-karbonil-3-oxo-2-izoxazolidirilj-5-oxo-2-tetrahidrof urán-karboxilát [(55) vegyület] előállítása 114 mg 54. példa szerint előállított (54) 52 27 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
