197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 42. példa 1 -Dlfenil-metH-2-oxo-glutarát [(42) vegyült] előállítása 2,93 g 2-oxo-glutársavból, 4,75 g difenil-metil-bromidból és 3,63 g diciklohexil-aminból kiindulva, az 1(a) példában leírtak szerint eljárva 3,2 g cím szerinti (42) vegyületet kapunk, kristályos formában, olvadáspontja 107—109°C. IR-spektrum v*« (cm '): 1730, 1710 NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) 6: 2,58— 3,17 (4H, m), 6,99 (1H, s), 7,31—7,54 (10H, m) Elemanalízis eredmények a C18H1605 összegképlet alapján: számított: C=69,22%, H=5,16%; talált: C=69,30%, H=5,18%. 43. példa Tablettát állítunk elő az alábbi kompo47 nensekből: 4. példa szerinti (4) vegyület 300 mg kukoricakeményítő 50 mg laktóz 28 mg hidroxi-propil-cellulóz L 20 mg magnézium-sztearát 2 rng tablettánként 400 mg Felnőtteknek napi 4—8 tablettát adagolunk, étkezések után, naponta 3 alkalommal 44. példa Tablettát állítunk elő az alábbi komponensekből: 25. példa szerinti (25) vegyület 300 mg kukoricakeményítő 50 mg laktóz 28 mg hidroxi-propil-cellulóz L 20 mg magnézium-sztearát 2 mg tablettánként 400 mg Felnőtteknek napi 4—8 tablettát adagolunk, étkezések után, naponta 3 alkalommal. 45. példa 4-Nitro-benzi!-2- [(4S)-4-(4-nitro-benzíl-oxÍ-karbonil-amino)-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-3-etil-tio-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(45) vegyület] előállítása (a) 140 mg 5. referenciapélda szerint előállított (4S)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonii - -amino)-3-izoxazolidinont és 200 mg 39. példa szerint előállított (39) vegyületet 6 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 120 mg DCC-t adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 70 mg cím szerinti (45) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. IR-spektrum vjí£í, (cm-1): 3330, 1805, 1750, 1625, 1520, 1350 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 6: 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 2,45—3,40 (3H, m), 4,0—5,0 (5H, m), 5,20 (2H,s),5,37 (2H,s),5,9 (lH,b), 7,55 (4H, m), 8,20 (4H, d, J=7 Hz) (b) 140 mg 5. referenciapélda szerint előállított (4S)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-aminó)-3-izoxazolidinont és 200 mg 39. példa szerint előállított (39) vegyületet 10' ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 160 mg l-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2- -dihidro-kinolint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 165 mg*cím szerinti (45) vegyületet kapunk, halványsárga olaj,formájában. A yegyület IR- és NMR-spektruma azonos a fenti (a) eljárás szerint előállított vegyület megfelelő adataival. 46. példa Nátrium-{(4S)-4-[2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-oxo-2-izoxazo!idinil}-3-etil-tio-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(46) vegyület] előállítása 5 ml etil-acetát és 5 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 60 mg 45. példa szerint előállított (45) vegyületet. kz oldathoz 150 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet jeges hűtés közben hidrogénáramban 4 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, a vizes fázist elválasztjuk, és 3 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 30 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 40 mg 2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil)-(Z)-2-metoxi-imino-acetil-klorid—hidrogén-kloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 30 mg N-metil-ditiokarbamátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a kóncentrátumot etil-acetáttal mossuk, majd HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az 5%-os etanollal eluált frakciót liofilizálva 8 mg cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga por formájában. IR-spektrum v*fí (cm-1): 1780, 1720, 1660, 1530, 1380, 1030 NMR-spektrum (90 MHz, D2Q) ő: 1,40 (3H, t, J=7 Hz), 2,7—3,9 (4H, m), 4,17 (3H, s), 4,4—5,5 (4H, m), 7,23 (1H, s). 47. példa I-Difenil-metil-2-oxo-3-fenil-tio-glutarát [(47) vegyület] előállítása 48 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
