197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 likagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,61 g cím szerinti (39) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában. Az anyagot izopropil-éterből átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 100— 101°C. , IR-spektrum (cm'1): 1745, 1720, 1700, 1530, 1350, 1255 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 6: 1,18 (3H, t, J=8 Hz), 2,48 (2H, q, J=8 Hz), 2,95 (2H, m), 4,3 (1H, b), 5,41 (2H, s), 7,0 (1H, b,), 7,57 (2H, d, J=9 Hz), 8,25 (2H, d, J=9 Hz) Elemanalízis eredmények Ci4Hl6N07S öszszegképlet alapján: számított: C=49,26%, H=4,43%, N=4,10%; talált: C=49,32%, H=4,33%, N=3,99%. 40. példa 4-Nitro-benzil-2-klór-3-etil-tio-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(40) vegyület] előállítása 4 ml 1,2-diklór-etánban feloldunk 170 mg 39. példa szerint előállított (39) vegyületet. Az oldathoz 0,30 ml tionil-kloridot adunk. Az elegyet visszafo'lyató hűtő alatt 3,5 órán át forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot Florisilen (Floridin Inc., USA) oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 79 mg cím szerinti (40) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum (cm-1): 1820, 1770, 1610, 1530, 1355, 1290, 1145, 1090 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 2,7 (3H, m), 3,37 (1H, dd, J=9, 18 Hz), 3,95 (1H, dd, J=4( 9 Hz), 5,43 (2H, s), 7,60 (2H, d, J=9 Hz), 8,25 (2H, d, J=9 Hz). Tömegspektrum m/e: 359, 361 (M+). 41. példa l-(terc-ButiI)-2-oxo-glutarát [(41) vegyület] előállítása 100 ml diklór-metánban feloldunk 5,0 g 5-oxo-2-tetrahidrofurán-karbonsavat. Az oldathoz —60°C-on 0,3 ml tömény kénsavat, majd közel 50 ml izobutént adunk. A reakcióelegyet leforrasztott edényben egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A diklór-metános fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk, terc-butil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilátot kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum v‘^a (cm-1): 1760 NMR-spektrum (60 MHz, CDC13) ő: 1,50 (9H, s), 2,4 (4H, m), 4,8 (1H, m). A fenti vegyületet 50 ml vízmentes etanolban feloldjuk. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 100 mg nátrium-metilátot adunk. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 45 24 3 órán át keverjük, majd' koncentráljuk. A koncentrátumot etil-acetát és vizes ammónium-klorid-oldat elegyébe öntjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 8,2 g l-(terc-butil)-5-metil-2-hidroxi-glutarátot kapunk maradékként, színtelen kristályos formában. Az anyagot átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 36—37°C. IR-spektrum (cm-1): 3450, 1735, 1260, 1230, 1160, 1110 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 1,47 (9H, s), 1,7—2,6 (4H, m), 2,87 (1H, d, J= —5 Hz), 3,63 (3H, s), 4,1 (1H, m). Elemanalízis eredmények a CI0HlgO5 öszszegképlet alapján: számított: C=55,03%, H=8,31%; talált: C=54,60%, H=8,35%. 12 ml diklór-metánban feloldunk 0,39 g oxalil-kloridot. Az oldathoz —70°C-on, nitrogénatmoszférában, keverés közben 0,60 ml dimetil-szulíoxidot adunk 4 ml diklór-metánban oldva. Az elegyhez 0,95 fenti 1 -(tercöutil) -5-metil-2-hidroxi-glutarátot adunk, 3,5 ml diklór-metánban oldva. A reakcióelegyet —70°C-on 15 percen át keverjük, majd hozzáadunk 3,0 ml trietil-amint. A reakcióelegy hőmérsékletét —40°C-ra emeljük, majd jeges vízbe öntjük az elegyet, és diklór-metínnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, híg savval, majd ismét vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,60 g 1 (terc-butil)-5-metil-2-oxo-glutarátot kapunk halványsárga olaj formájában. IR-spektrum (cm-1): 1730, 1370, 1295, 1260, 1200, 1160, 1080 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 1,57 (3H, s), 2,63 (2H, t, J=6 Hz), 3,10 (2H, s, J =6 Hz), 3,69 (3H, s). 108 mg fenti vegyületet feloldunk 1 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyében. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 0,4-ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 45 percen át keverjük, majd víz és etil-acetát elegyébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, pH-ját 1 n sósavoldattal 4-re állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:2->-l:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 26 mg cím szerinti (41) vegyületet kapunk színtelen kristályos formában, olvadáspontja 76—77°C. IR-spektrum (cm-1): 1740, 1700, 1280, 1250, 1160, 1080 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3) 6: 1,55 (9H, m), 2,58—3,05 (4H, m), 8,10 (1H, bs). 46 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
