197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 2,85 (2H, d„ J=8 Hz), 4,7 (1H, m), 5,43 (2H, s), 6,7 (1H, b), 7,35 (5H,s),7,60 (2H, d, J=9Hz) Elemanalízis eredmények a C18H,5N07S öszszegképlet alapján: számított: C=55,52%, H=3,88%, N=3,60%; talált: C=55,49%, H=3,90%, N=3,50%. 35. példa 4-Nitro-benzil-2-klór-3-fenil-tio-5-oxo-2- -tetrahidrofurán-karboxilát [(35) vegyület] előállítása 4 ml diklór-metánban feloldunk 145 mg 34. példa szerint előállított (34) vegyületet. Az oldathoz 0,30 ml tionil-kloridot adunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot Florisiien oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 116 mg cím szerinti (35) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum v(cm-'): 1825, 1770, 1525, 1350, 1290, 1090 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 6: 2,71 (1H, dd, J=3, 18 Hz), 3,37 (1H, dd, J=8, 18 Hz), 4,27 (1H, dd, J=3, 8 Hz). 5,37 (2H, ABq, J = 13, 22 Hz), 7,35 (5H, m), 7,57 (2Ü, d, J=9 Hz), 8,23 (2H, d, J=9 Hz) Tömegspektrum m/e: 407, 409 (M+). 36. példa 4-Nitro-benzil-2- [(4S)-4-benzil-oxi-karboniI-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-3-fenil-tio-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(36) vegyület] előállítása 7,5 ml diklóri/netánban feloldunk 177 mg (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont és 380 mg 34. példa szerinti előállított (34) vegyületet. Az oldathoz 210 mg DCC-t adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 185 mg cím szerinti (36) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum v‘^x (cm-1): 3350, 1810, 1760, 1730, 1525, 1350, 1250, 1055 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 2,5—3,4 (2H, m), 4,1 (1H, m), 4,4—5,0 (3H, m), 5,10 (2H, s), 5,3 (1H, b) 5,35 (2H, s), 7,33 (5H, s), 7,5 (7H, m), 8,2 (2H, m). 37 példa (36) vegyület előállítása 3 ml diklór-metánban feloldunk 48 mg (4S) -4-benzil-oxi-karboniI-amino-3-izoxazolidinont. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 0,055 ml trietil-amint és 110 mg 35. példa szerint előállított (35) vegyület 43 2 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 23.mg cím szerinti (36) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában, amelynek IR- és NMR-spektruma megegyezik a 36. példa szerinti előállított (36) vegyület megfelelő adataival. 38. példa Nátrium-2- [(4S)*4-benzil-oxi-karboníl - -amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-3-fenil-tio-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(38) vegyület] előállítása 2 ml etil-acetát és 3 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 70 mg 36. példa szerint előállított (36) vegyületet. Az oldathoz 140 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, hidrogénáramban 2,5 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük. A vizes fázist elválasztjuk és koncentráljuk. A koncentrátumot HP-20 töltetű oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A 30%-os etanollal eluált frakciókat liofilizálva 20 mg cím szerinti (38) vegyületet kapunk, fehér por formájában. IR-spektrum v£Sf (cm-1): 1780, 1710, 1650, 15)0, 1380, 1240 NMR-spektrum (90 MHz, D20) 8: 2,7—3,5 (2H, m), 3,7—5,3 (4H, m), 5,20 (2H, s), 7,5 (10H, b). 39. példa l-(4-Nitro-benzil)-3-etil-tio-2-oxo-glutarát [(39) vegyületj előállítása 1,00 g 3-bróm-2-oxo-glutársavat 20 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szu'szpenziohoz jeges hűtés és keverés közben 0,33 ml etántiolt, majd 1,83 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát és 1 n sósavoldat elegyével kirázzuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 0,82 g 3-etil-tio-2-oxo-glutársavat kapunk, halványsárga olaj formájában. IR-spektrum (cm-1): 3000(b), 1720, 1400, 1250 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3) 8: 1,23 (3H, t, J=8 Hz), 2,55 (2H, q, J=8 Hz), 3,0 (2H, b), 4,4 (1H, b), 8,9 (2H, b). 0,82 g fenti vegyületet 8 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 0,65 ml diciklohexil-amint és 0,70 g 4-nitro-benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük. A maradékot szi-44 23 197742 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
